[发明专利]毒蕈碱拮抗剂

说明书

发明背景

本发明涉及用于治疗认知障碍的1，4-二取代哌啶的酰胺衍生物，包含这些化合物的药用组合物、使用这些化合物的治疗方法，并涉及与乙酰胆碱酯酶抑制剂联合用药的所述化合物的用途。

最近，阿尔滋海默氏病和其它的认知障碍已经受到许多的关注，然而这些疾病的治疗还不十分成功。按照Melchiorre等(J.Med.Chem.(1993)，36，3734-3737)，选择性拮抗M2毒蕈碱性受体尤其是与M1毒蕈碱性受体有关的的化合物应具有对抗认知障碍的活性。Baumgold等(Eur.J.of Pharmacol.，251，(1994)315-317)公开作为高选择性m2毒蕈碱拮抗剂的3-α-氯代帝贝灵。

WO 96/26196和WO 98/05292公开了用于治疗认知障碍例如阿尔滋海默氏病的哌啶衍生物毒蕈碱拮抗剂。具体地说，WO 98/05292公开以下通式的化合物，其中，特别是，Y为CH，Z为N，X为-SO₂-，R为取代苯基，R¹和R²¹各为H或一起形成亚乙二氧基，R³、R⁴、R²⁶和R²⁷为氢，R²为N-取代的4-哌啶衍生物，其中N-取代基可以是氨基取代的苯甲酰基或吡啶羧基。在PCT/US 99/12821中公开了其中由吡啶环替代的苯环的类似化合物。本发明化合物代表WO 98/05292和PCT/US 99/12821的选择发明。

发明概述

本发明涉及结构式I的化合物或其药学上可接受的盐、酯或溶剂合物，其中Q和Q¹各为-CH＝，或Q和Q¹中的一个为-CH＝而另一个为-N＝；X为-CH₂-或

Y和Z独立选自-C(R⁵)＝，或Y和Z中的一个为-C(R⁵)＝而另一个为-N＝；

R¹为1-3个独立选自H、卤素和(C₁-C₆)烷氧基的取代基；

R²和R⁵独立为1-3个独立选自H、卤素、(C₁-C₆)烷基和(C₁-C₆)烷氧基的取代基；和

R³和R⁴独立选自H和(C₁-C₆)烷基。

一组优选化合物为其中Y和Z两者为-C(R⁵)＝，其中R⁵优选为H、甲基或卤素的化合物。也优选其中Y为-CH＝，Z为-N＝且R²为氢的化合物。

R¹优选为卤素，更优选为氯，或甲氧基。具体地说，R¹为3-氯或4-甲氧基。

Q和Q¹每一个优选为-CH＝。

优选R²取代基为Cl、F和甲基；更优选3-甲基。

R³和R⁴优选各为H。

与在WO 98/05292和PCT/US 99/12821中具体公开的化合物相比较，它们当中没有一个含有2-氨基-苯甲酰胺(即邻氨基甲酰胺(anthranilamide))或2-氨基吡啶甲酰胺部分，本发明化合物对m2受体显示令人惊奇的更高的选择性，并且还显示改善的口服吸收和体内效力。

在另一方面，本发明涉及含有在药学上可接受的载体中的治疗有效量的式I化合物的药用组合物。本发明也涉及使用式I化合物或包含式I化合物的药用组合物治疗认知疾病或神经变性疾病的方法，该方法包括给予需要这样治疗的哺乳动物有效量的本发明化合物或组合物。

在又一方面，本发明涉及治疗认知疾病或神经变性疾病的方法，该方法包括给予需要这样治疗的哺乳动物有效量的式I化合物和乙酰胆碱酯酶抑制剂的组合。

在最后的一个方面，本发明涉及治疗认知疾病或神经变性疾病的试剂盒，在分开的容器中包含单一包装的用于联合给药的药用组合物，在一个容器中包含在药学上可接受的载体中的式I化合物和在第二个容器中包含在药学上可接受的载体中的乙酰胆碱酯酶抑制剂，合并的量为有效量。详细描述

如在此使用的那样，卤素表示氟、氯、溴或碘。