[发明专利]三环氨基醇衍生物的制备方法

说明书

发明领域本发明涉及制备式(1)的三环氨基醇衍生物或其盐的新方法：其中R¹代表氢或卤原子、或羟基，R³代表低级烷基或苄基，*1代表不对称碳原子，和A代表以下基团之一：

其中X代表NH、O或S，R⁵代表氢原子或羟基、氨基或乙酰氨基，R⁵不为氢原子时*2代表不对称碳原子，它们适用于治疗和预防糖尿病、肥胖和高血脂等；还涉及用于所述方法的中间体。

发明背景

JP-A-9-249623(WO97/25311)和WO99/01431详细地公开了上述式(1)化合物的制备方法，还描述这些化合物非常适用于治疗和预防糖尿病、肥胖和高血脂等。

然而，本发明人对上述已知方法进行研究显示这些方法未必实用。需要包括较少步骤的以良好的工业效率更方便实用的低成本制备方法。

发明概述

第1章：

本发明人进行的研究表明上面式(1)化合物的传统制备方法存在一些缺点：这些方法需要许多反应步骤和数个提纯操作包括柱色谱法，未必提供好的产率。此外，如果要按以上专利中所公开的合成路线最终得到式(1)化合物的旋光异构体如R-型，应在下式(15)的手性助剂存在下用硼烷作还原剂使所述羰基还原：

此手性助剂很贵，其制备方法极复杂。所述手性助剂是危险的易燃物质，使用所述手性助剂的不对称还原需要严格无水的条件、精确的温度控制、和复杂操作等，在工业上使用所述手性助剂将成问题。

为解决上述问题，本发明人研究了多种合成方法。结果，本发明人成功地克制定了优选的合成方法，完成本发明。

即，本发明涉及一种式(1)化合物的制备方法：

其中

R¹代表氢或卤原子、或羟基，R³代表低级烷基或苄基，*1代表不对称碳原子，和A代表以下基团之一：其中X代表NH、O或S，R⁵代表氢原子或羟基、氨基或乙酰氨基，R⁵不为氢原子时*2代表不对称碳原子，

所述方法包括：

使式(7)的化合物还原：

其中R¹¹代表氢或卤原子、或被保护的羟基，B代表氯或溴原子，得到式(6)的卤代醇：其中R¹¹、B和*1如前面所定义；和在碱性条件下使所述卤代醇转化成式(5)的环氧化合物：其中R¹¹和*1如前面所定义；和使所述环氧化合物与式(9)的化合物反应：其中R²代表氨基保护基，A’代表以下基团之一：

其中X代表NH、O或S，R⁵¹代表氢原子、被保护的羟基、被保护的氨基或乙酰氨基，当R⁵¹不为氢原子时*2代表不对称碳原子，得到式(4)的氨基醇：其中R¹¹、R²、A’和*1如前面所定义；和使所述硝基还原得到式(3)的苯胺衍生物：其中R¹¹、R²、A’和*1如前面所定义；和使所述苯胺衍生物与磺化剂反应得到式(2)的氨基醇：

其中R³、R¹¹、R²、A’和*1如前面所定义；然后，

同时或相继地脱去所述保护基得到式(1)的化合物。

上述合成路线中，式(7)和(5)的化合物是优选的中间体，它们的结晶性良好。这些化合物不需柱色谱提纯步骤，可在经过重结晶处理等之后用于后续反应步骤。特别地，式(5)的化合物可通过重结晶处理改善其光学纯度，是有用的中间体。

式(7)化合物的具体实例包括：

2-氯-1-(3-硝基苯基)乙酮、 

2-氯-1-(4-苄氧基-3-硝基苯基)乙酮、

2-氯-1-(4-氯-3-硝基苯基)乙酮、

2-氯-1-(4-溴-3-硝基苯基)乙酮、

2-溴-1-(3-硝基苯基)乙酮、

2-溴-1-(4-苄氧基-3-硝基苯基)乙酮、

2-溴-1-(4-氯-3-硝基苯基)乙酮、和

2-溴-1-(4-溴-3-硝基苯基)乙酮等。

式(5)化合物的具体实例包括：

(±)-1-(3-硝基苯基)环氧乙烷、

(±)-1-(4-苄氧基-3-硝基苯基)环氧乙烷、

(±)-1-(4-氯-3-硝基苯基)环氧乙烷、和