[发明专利]包含α－硫辛酸(衍生物)的延时释放剂型

说明书

本发明涉及一种包含α-硫辛酸(衍生物)的延时释放剂型及其应用。

α-硫辛酸(硫辛酸，1，2-二硫戊环-3-戊酸)在植物和动物细胞中以R对映体的形式作为天然产物低浓度生成。起初被认为是生长因子的α-硫辛酸在亲水和亲脂性的介质中的生理活性在α-酮羧酸例如丙酮酸盐的氧化脱羧反应中是作为辅酶和抗氧化剂。另外，α-硫辛酸还用于再生维生素C，维生素E，谷胱甘肽和辅酶Q10。

天然外消旋α-硫辛酸，R-或S-α-硫辛酸纯对映体，二氢硫辛酸或其盐的合成以已知的方式或类似的方式进行，如下列文献所描述或总结的，例如Crévisy等人，Eur.J.Org.Chem.1998，1949，Fadnavis等人，Tetrahedron Asym.1998，9，4109，Dhar等人，J.Org.Chem.1992，57，1699，Adger等人，J.Chem.Soc.Chem.Commun.1995，1563，Dasaradhi等人，J.Chem.Soc.Chem.Commun.1990，729，Gopalan等人，J.Chem.Soc.Perkin Trans.I 1990，1897，Yadav等人，J.Sci.Ind.Res.1990，49，400，Tolstikov等人，Bioorg.Khim.1990，16，1670，Gopalan等人，Tetrahedron Lett.1989，5705.

纯化天然α-硫辛酸的常规方法是从溶剂(例如从正戊烷，环己烷，甲基环己烷，乙酸乙酯)或溶剂的混合物(例如从乙酸乙酯和己烷)中重结晶，如Brookes等人，J.Chem.Soc.Perkin Trans.I 1988，9，Segre等人，J.Am.Chem.Soc.1957，3503，Walton等人，J.Am.Chem.Soc.1955，77，5144，Acker等人，J.Am.Chem.Soc.1954，76，6483所述。重结晶的α-硫辛酸通过过滤或离心分离，然后用常规方法干燥。这种方法得到的结晶α-硫辛酸最后需要进一步处理成待用的活性成分。

多年来，外消旋的α-硫辛酸一直用于肝脏紊乱的治疗，感觉异常和神经病(如自律的和末梢的糖尿病多神经病)，它作为HIV-1病毒复制的有效抑制剂的用途也被提及(参见Klin.Wochenschr.1991，69(15)，722-724)。α-硫辛酸的外消旋体还具有保护细胞，消炎和镇痛(止痛剂)的性质。而且，α-硫辛酸还是可迅速溶解于亲脂性媒介的自由基净化剂。由于还有研究显示α-硫辛酸可促进肌细胞和脂肪细胞中葡萄糖的运输(参见Lipoic Acid in Health and Disease，Marcel Dekker Inc.，New York 1997，pp.87及以下页)，还能够利用该活性成分治疗与2型糖尿病相关的紊乱。

但是，对于α-硫辛酸的药动学临床研究显示，两种α-硫辛酸对映体只有很低的绝对生物可利用率，(R)对映体为24.1-38.2％，(S)对映体为19.1-28.3％。而且口服给药后，观察到少于两小时的相对较短的血浆半衰期(表1)。