[发明专利]天冬甜素衍生物的制造及精制方法以及中间体的生产制造方法

权利要求书

1.一种用下述通式(2)表示的N-[N-[3-(2-羟基-取代苯基)丙基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲基酯衍生物的制造方法，其特征在于，将用下述通式(1)表示的苯环上具有各种取代基的2-羟基色满衍生物和天冬甜素进行还原的烷基化反应，

在上述通式(1)及(2)中，R₁、R₂、R₃及R₄分别相互独立地表示选自氢原子、羟基、碳原子数1～3的烷氧基、苄氧基、碳原子数1～3的烷基及碳原子数2或3的羟基烷氧基的取代基，其中，R₁和R₂二个和/或R₃和R₄二个或R₂和R₃二个，各个的二个一起也可表示亚甲基二氧基，但是，在通式(2)中，R₁、R₂、R₃及R₄都不能表示苄氧基。

2.根据权利要求1所述的方法，其中在该通式(1)和(2)中，R₂是甲氧基，R₁、R₃及R₄是氢原子。

3.根据权利要求1所述的方法，其中在该通式(1)和(2)中，R₂是羟基，R₁、R₃及R₄是氢原子，但是在通式(1)中R₂可以是苄氧基。

4.根据权利要求1所述的方法，其中在该通式(1)和(2)中，R₂是甲基，R₁、R₃及R₄是氢原子。

5.根据权利要求1所述的方法，其中还原的烷基化反应，是在溶剂中进行，该溶剂是从甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、乙腈、醋酸及醋酸乙酯中选出的至少1种或者是这些有机溶剂的至少1种和水的混合溶剂。

6.根据权利要求1所述的方法，其中还原的烷基化反应是在加氢催化剂存在下进行，该催化剂是钯、白金、铑系催化剂中的至少一种。

7.根据权利要求1所述的方法，其中在上述通式(1)及(2)中，R₁、R₂、R₃及R₄分别相互独立，并分别表示从氢原子、羟基、甲氧基、苄氧基、甲基及碳原子数2或3的羟基烷氧基中选出的取代基，

其中，R₁和R₂二个和/或R₃和R₄二个或R₂和R₃二个，各个的二个一起也可表示亚甲基二氧基，但是，在通式(2)中，R₁、R₂、R₃及R₄都不能表示苄氧基。

8.一种N-[N-[3-(2-羟基-4-取代苯基)丙基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲基酯衍生物的制造方法，其特征在于，将含有杂质的、用下述通式(3)表示的N-[N-[3-(2-羟基-4-取代苯基)丙基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲基酯衍生物给予晶析工序，使该衍生物结晶化，式中，R₂表示甲氧基、羟基及甲基中的任何一个的取代基。

9.根据权利要求8所述的方法，其中含有杂质的、用上述通式(3)表示的N-[N-[3-(2-羟基-4-取代苯基)丙基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲基酯衍生物是通过使天冬甜素和用下述通式(4)表示的2-羟基-7-取代色满衍生物进行还原的烷基化反应而得到的，式中，R₂表示从甲氧基、羟基及甲基中选择出的取代基，但是在上述通式(4)中进而也可以表示苄氧基。

10.根据权利要求8所述的方法，其中杂质包含天冬甜素、天冬甜素衍生物、肽衍生物、氨基酸、氨基酸衍生物及用下述通式(4)表示的2-羟基-7-取代色满衍生物中的至少一种，式中，R₂表示从甲氧基、羟基及甲基中选择出的取代基，但是在上述通式(4)中进而也可以表示苄氧基。