[发明专利]天冬甜素衍生物的制造及精制方法以及中间体的生产制造方法

说明书

技术领域

本发明涉及作为甜味剂的重要的N-[N-[3-(2-羟基-取代苯基)丙基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲基酯衍生物的新的制造方法。

另外，本发明涉及在上述甜味剂中也特别重要的N-[N-[3-(2-羟基-4-取代苯基)丙基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲基酯衍生物的高纯度品的制造方法，更详细地是涉及含有各种杂质的这些衍生物的精制方法，使用特别优良简便的结晶方法的该衍生物的高纯度品的制造方法及由此得到的该衍生物的结晶。

进而，本发明发现为得到上述衍生物的各种制造中间体，特别是作为高甜度甜味料优良的天冬氨酰二肽酯衍生物(天冬甜素衍生物)的制造中间体是有用的二烷氧基色满衍生物的新的制造方法，详细地是涉及从间苯二酚及丙烯醛二烷基缩醛以2个阶段高效地制造特定的二烷氧基色满衍生物的方法及以其作为上述特别优选的中间体，用此方法得到的新的二烷氧基色满衍生物。

背景技术

近年，随着饮食生活的高度化，特别是随着摄取过多糖分引起的肥胖及由它引起的各种疾病成为问题，故希望开发代替砂糖的低卡路里甜味剂。现在，作为广泛使用的甜味剂，在安全性和甜味品质方面存在着优良的天冬甜素，但在安全性上还存在一些问题。在以上的背景中，一部分本发明者们发现了与天冬甜素比较，稳定性优良，且甜度极高的、即作为相当甜味的价格上有优越性的甜味料的新的N-[N-[3-(2-羟基-取代苯基)丙基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲基酯衍生物、特别优选的是N-[N-[3-(2-羟基-4-取代苯基)丙基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸  1-甲基酯衍生物、作为最优选的化合物是N-[N-[3-(2-羟基-4-甲氧基苯基)丙基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸  1-甲基酯。

发明的课题

作为上述新的N-[N-[3-(2-羟基-取代苯基)丙基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸  1-甲基酯衍生物的制造方法，上述本发明者们一部分发现了以下方法，即通过2-苄基氧-取代肉桂醛衍生物和NaB(OAc)₃H将β-O-苄基-α-L-天冬氨酰基-L-苯基丙氨酸甲基酯还原而进行烷基化后，除去保护基的苄基及还原双键的方法。按照此方法，除去原料的合成复杂之外，还必须另外进行如上所述的还原的烷基化和脱保护等的反应途径，在工业上需要比较复杂的工序。

另一方面，在本发明者们的研究之外，国际专利WO94/11391号公开公报记载了对于在构成天冬甜素的天冬氨酸的氨基上导入烷基的类似化合物的研究。在此公报中虽然记载了与本发明者等发现的N-[N-[3-(2-羟基-取代苯基)丙基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸  1-甲基酯衍生物比较结构类似的N-[N-[3-(3-甲氧基-4-羟基苯基)丙基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸  1-甲基酯衍生物，但无论是原料还是用怎样的制法进行合成等在该说明中没有看到任何的记载。

在此情况下，当前需要开发出在工业上有利的制造上述衍生物的方法。

本发明的课题在于提供作为优良的高甜度甜味料的N-[N-[3-(2-羟基-取代苯基)丙基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲基酯衍生物的实用的、且工业上有利的制造方法。

如上述的，本发明者等一部分对于新发现的高甜度甜味料的衍生物还没有找到优良的精制方法。

作为上述新的N-[N-[3-(2-羟基-4-取代苯基)丙基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸  1-甲基酯衍生物的精制方法，例如采用分离薄层色谱(PTLC)精制含有本发明目的化合物的反应浓缩液的方法。此时，目的化合物的最终形态成为仅将目的化合物的萃取级份浓缩成干固的。可是，在工业上进行上述的精制方法时，存在所说的硅胶柱色谱的高成本，废硅胶等污染环境上等问题。进而目的化合物的最终形态不是结晶，只是固体，也存在产品出厂后的分解等、在消费者的安全方面也有问题。上述目的化合物的实用且工业上的精制方法没有完全确立。因此，要求开发以高纯度的状态、优选的是结晶化的状态制造上述高甜度甜味料的方法。

甜味剂主要是以使用在食品或医药品中被人消费作为目的的，必须用可得到实际上不含有杂质和分解物的高纯度物质的方法进行精制。另外，在本发明的目的化合物之类的比较容易分解的肽系甜味料的场合，为了防止产品出厂后的分解，希望是稳定性更优良的最终状态。

在此，本发明者等对于通过晶析法使本发明的目的化合物结晶化进行精制，作为高纯度品，特别是作为产品是稳定性更优良的形态的结晶进行了研究。