[发明专利]多晶型的N－[3－[[2－(3,4－二甲氧基苯基)乙基]氨基]丙基]－4－硝基苯甲酰胺盐酸化物

说明书

本发明涉及一种新的药物、制备该药物的方法以及该药物在医疗中的用途。

公开号为WO96/13479的国际专利申请公开了式(A)的某些化合物：或其盐、或其熔剂化物，其特征在于：

Ar  代表取代或未取代的芳基，其中该任选取代的取代基选自烷基、羟基或烷氧基或，任何两个取代基，如果与相邻碳原子连接则与连接它们的碳原子一起可形成稠合的5-6个原子的杂环，其中所述原子的二或三个是氧或氮；

A  代表C_1-4亚烷基，其中每个碳原子可被1或2个C_1-6烷基取代或不取代；

R₁ 代表氢、烷基、链烯基或环烷基；

R₂、R₃和R₄中的一或两个基团代表硝基，其余基团代表氢；

X   代表-CO-NH-部分；以及

Z   代表C_2-4正亚烷基，其中每个碳原子可被1或2个C_1-6烷基取代或不取代。

WO96/13479中的实施例2公开的是N-[3-[[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]氨基]丙基]-4-硝基苯甲酰胺的这种盐酸化物(此后也称其为“该盐酸化物”)，所公开的该盐酸化物的熔点是141.2℃。

现在已经发现，N-[3-[[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]氨基]丙基]-4-硝基苯甲酰胺盐酸化物存在着一种新颖的多晶型物，这种晶型物特别适合于大量制备和处理，并且还显示出具有极好的配制性能。这种新的多晶型物可通过一种特别适合于大规模制备的有效而经济并且可重新组配的方法来制备。

该新颖的多晶型物还具有一些有用的药学性能而被认为是一种具有联合III级/IV级抗心律失常性能的有效的抗心律失常药，因此与单纯的III级抗心律失常药相比改善了药理学性能曲线，尤其是显示出较低的引起或加重心律失常的可能性。该药对治疗房或室的心律失常特别有用。

因此，本发明提供了一种新的N-[3-[[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]氨基]丙基]-4-硝基苯甲酰胺盐酸化物的多晶型物(此后也称其为‘化合物(I)’)，其特征在于：

(i)  固态核磁共振谱的化学位移基本上如表I所示；

(ii) X-射线粉末衍射图基本上如表II所示；和/或

(iii)红外光谱基本上如图(I)所示。

本发明包括分离成为纯形式或不纯形式的化合物(I)，后者混有其它物质如该盐酸化物的已知形式或任何其它物质。

优选的化合物(I)是纯形式的，特别优选的是结晶形式的。

本发明还提供了制备N-[3-[[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]氨基]丙基]-4-硝基苯甲酰胺盐酸化物的该新颖多晶型物的方法，其特征在于使N-[3-[[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]氨基]丙基]-4-硝基苯甲酰胺盐酸化物从乙腈中结晶，然后将该乙腈从结晶产物中除去。

除去乙腈的方法优选的是通过干燥，以真空干燥为宜。

该结晶物优选的是在高温下干燥，例如在60℃下长期干燥，通常大于12小时，如36小时。

结晶或任何再结晶一般在低于室温下进行，适宜的是在室温下进行。

适宜的是将该盐酸化物熔解在高温(例如该溶剂的回流温度)的乙腈中。然后，一般是将该溶剂冷却到室温来引发结晶。

在该方法的一种优选实施方式中，从该盐酸化物在高温(例如60℃)下的乙腈溶液中制备化合物(I)，将该产物冷却结晶，然后将所得产物在60℃下真空干燥。化合物(I)的纯化也是用这个上述的这一方法通过化合物(I)的重结晶来进行的。

该盐酸化物是根据已知的方法制备的，如WO96/13479所公开的方法。WO96/13479的公开内容在此引用作为参考文献。

这里用的“心脏节律失常”是与心脏跳动的正常节律改变有关的一种病，包括但不限于窦性心律失常、早博、心传导阻滞、纤颤、扑动、心动过速、阵发性心动过速和心室早收缩。

如上所述，本发明的化合物具有有效的医疗性能，因此本发明提供了用作治疗活性物质的化合物(I)。

更具体说，本发明提供了用于治疗和/或预防节律失常，特别是如心脏节律失常以及局部缺血性的节律失常。

化合物(I)可以单用其本身或优选也可作为含有药用可接受盐的药物组合物使用。

因此，本发明还提供了一种含有化合物(I)和其药用可接受的盐的药物组合物。

化合物(I)通常以单位剂型用药。