[发明专利]化合物

说明书

本发明涉及充当过氧化物酶体增殖蛋白激活性受体(PPAR)激动剂，特别是γ受体(PPARγ)激动剂，因而用于对胰岛素有抗性的疾病，包括II型糖尿病的治疗的某些苯甲酸衍生物的用途。也对新的药用组合物和新的化合物，及其制备方法进行了定义。

传统上，对II型糖尿病的治疗干预具有通过使用胰岛素促分泌剂(如磺酰脲类)和测定作为糖尿病控制的指标的糖化(glycated)血红蛋白(HbAlc)或禁食血糖水平(FPG)而支配的“葡萄糖中心焦点(glucocentricfocus)”。在美国，患有II型糖尿病的患者通常采用饮食控制和在需要时使用磺酰脲类化合物治疗。然而，在一开始即用磺酰脲类药物治疗的患者中，估计有大约30％具有较差的响应，而在其余70％的患者中，随后的失败率为每年约4-5％。其他一些估计的失败率更高，10年治疗后的响应患者寥寥无几。这些药物的使用还引起与治疗有关的体重增加。在1995年FDA批准二甲双胍之前，对于磺酰脲类治疗失败的II型糖尿病患者来说，唯一的治疗选择就是胰岛素。

尽管采用了更新的药物，但全球范围内的II型糖尿病的发病率及流行率均在持续升高。在美国约有16000,000人患有糖尿病，其中90-95％的患者为II型糖尿病。这产生了巨大的卫生保健方面的负担；估计1998年全年的直接和间接的卫生保健费用为约980亿美元。最近，美国糖尿病协会(ADA)和世界卫生组织(WHO)均修改了糖尿病的诊断指标并根据病因学对糖尿病进行了更细的分类。诊断的阈值(FPG＞126mg/dl)已经降低，而术语“II型”目前用于描述未接受过胰岛素疗法的成熟期(mature)发病的糖尿病患者。在ADA于1997年实施这些新的标准后，在7个主要药物市场(法国、德国、意大利、日本、西班牙、英国和美国)的II型糖尿病部分的流行增加了近6000,000人。

除去常常出现轻度的急性症状外，II型糖尿病也是产生该病的长期并发症的主要的危险。这包括发生大血管疾病(包括CHD和PVD)和微血管并发症(包括视网膜病、肾病和神经病)的高4-5倍的危险(与非糖尿病患者比较)。在许多个体中，明显的II型糖尿病以一个时期的降低的胰岛素敏感性(胰岛素抗性)为前驱症状，伴随有许多其他的心血管危险因素，合起来称作胰岛素抗性综合征(IRS)。

估计大约80％的II型糖尿病患者有肥胖症和其他的同时罹患(co-morbidities)的IRS，包括：血脂异常(dyslipidemia)、高胰岛素血症、升高的动脉血压、尿酸血症和降低的纤维蛋白溶解作用。列出全球增加的II型糖尿病流行率和发病率以及治疗该病的长期并发症的极高的费用，对开发延缓或预防II型糖尿病的发病和降低与IRS有关的心血管并发症的危险的药物方面有巨大的意义。这些活动导致噻唑烷二酮(TZD)类的胰岛素增敏剂的引入，它改善血脂异常并因此恢复胰岛素的敏感性，导致血糖控制改善和HbAlc水平降低。

尽管作为代谢的能源的脂质和碳水化合物之间的复杂的相互作用被认识已有几十年了，但只是在最近，研究者和临床医师才把注意力集中到在II型糖尿病中发现的血脂异常的重要性上。对肌肉、肝和脂肪组织对胰岛素的相对敏感性已作了大量的工作，对于在脂肪组织首先出现对胰岛素的抗性而导致IRS的情况一直存在着争论。在IRS包括更多在II型糖尿病患者中发现典型的血脂异常的致动脉粥样化的脂蛋白表型(称为B型)，其特征为LDL-C的适度的升高，VLDL-TG的更明显增加和HDL的降低。显然，VLDL-TG颗粒的理化特性的改变引起血浆清除率的降低和低密度LDL颗粒的生成。后者更容易透过血管内皮，并更易于氧化和糖化，因而，被认为在大血管的动脉粥样化形成中起关键作用。尽管测定更困难，但改进的游离脂肪酸(IFFA)流(flux)越来越被认为在IRS影响的肌肉、肝、脂肪组织和胰中的代谢事件中起重要的作用。

在1995年发现并公开了公认的作用机理(PPARγ激活作用)之前，第一代TZDs如曲格列酮、吡格列酮、rosiglitazone已被开发用于临床。从这些第一代药物的使用经验明显看出，很难从动物药理学预测这些将用于临床的药物的安全性和有效性模式。因此，此类药物的公认作用机理的认识及涉及安全性的关注，对鉴定治疗II型糖尿病的PPAR的非-TZD激活剂提供了机会并且为本发明的主题。而且，我们认识到，具有对α和gPPAR两者的双重作用的药物在降低糖尿病伴有的其他异常，尤其是升高甘油三酯中，可具有附加的益处。此类药物可用于II型糖尿病、IRS、血脂异常的治疗及用于降低心血管疾病的危险。