[发明专利]病毒性感染的治疗

说明书

发明背景

本发明涉及治疗哺乳动物中病毒性感染的方法和组合物，病毒性的感染包括逆转录酶病毒，如HIV和丙型肝炎。

目前被称为获得性免疫缺陷综合征(AIDS)的疾病，最早被发现确认于1979年。据疾病控制和预防中心(CDC)报道的病例数，从发现之日起每年呈急剧的增加，在1982年，CDC宣布AIDS为一种新的流行性疾病。同时估计有超过4000万的人被确诊为患上了AIDS。

逆转录病毒被提出是引起AIDS的病因体。最近，这种引起AIDS的病毒出现了一个比较贴切的名字：人类免疫缺陷病毒1型(HIV)。在超过80％被诊断为患有AIDS或者前AIDS综合征的病人身上存在着HIV抗体，且在确认的危险群体中发现该抗体的几率也很高。

AIDS的特征为一种被破坏的免疫系统，其源于CD4+T淋巴细胞(T细胞)系统性的耗竭，并且剩余的CD4+T淋巴细胞反应迟钝且丧失机能。CD4+T细胞水平用作疾病程度的诊断指标。已知受HIV感染的CD4+T细胞直接引起其他的CD4+T淋巴细胞病变，且此单细胞致死过程经由HIV膜蛋白(gp120/41)与CD4分子相互作用开始。HIV的极为致命的分离物会引起多核体(定义为在一普通细胞膜内含有4个以上细胞核)，此过程与CD4+T细胞的迅速减少以及疾病的快速恶化有关。

人类HIV-1感染引起整体性的免疫抑制且涉及其他的机能紊乱，如失明、脊髓病变或痴呆性神经病，即AIDS痴呆综合症，其中后者是在感染晚期阶段病人中发病的常见且重要的原因。HIV-1感染被记载发生于中枢神经系统的不同部位，包括大脑皮层、脊椎和视网膜。Price等(1988，科学Science 239：586)和Ho等(1989，内科学年报Annals in Internal Medicine 111：400)回顾了AIDS痴呆综合症的临床学、流行病学、病理学方面的研究，提出神经学上的机能障碍的机理在于由感染细胞释放的病毒源或细胞源毒素引起的间接的组织损害。这些参考文献的内容在此综合引入作为参考。

诊断AIDS发展的危险性有相当地难度。几乎所有感染HIV病毒的个体被认为最终都将患上AIDS。

当一个具有完整的免疫系统的原本健康的人被削弱了T细胞免疫性时，该病人通常被诊断为患上了AIDS。削弱的免疫性通常在18个月到3年的时间段内显现出来。削弱免疫性的结果，就是病人对任何偶遇的传染病、不同种类的癌症如卡波氏肉瘤、非何杰金氏淋巴瘤和其他与免疫系统衰退机能有关的疾病都易受感染。

HIV的复制通过DNA中间体进行。每个病毒分子含有两条相同的单链RNA分子，周围环绕有病毒的核壳蛋白。病毒细胞核的剩余部分由衣壳蛋白和基质蛋白组成。病毒遗传物质进入宿主细胞进行复制和整合所需要的酶也包含在衣壳中。病毒粒子细胞被膜由病毒膜糖蛋白和源于宿主细胞的细胞膜组成。

尽管HARRT(高活性抗-逆转录病毒疗法)可以逆转AIDS的免疫缺损，人们尚无法得到能够预防该疾病的充分有效的治疗方法。基本上所有伴随有偶遇感染的病人和大约半数的伴随有卡波氏肉瘤的病人在诊治的两年内死亡。迄今为止，试图恢复AIDS病人免疫系统机能的努力基本上都没有成功。

当3＇-叠氮基-3＇-脱氧胸苷(AZT)被最广泛的用于治疗HIV感染和AIDS时，其表现出相当大的副作用，如可逆的骨髓毒性和病人病毒对AZT的耐药性的提高。因此非常需要有其他的治疗方法。

病毒通常不对抗生素疗法产生反应。因此，在病毒治疗中使用其他的治疗方法。最近发现的一种上述疗法，其涉及使用蛋白酶抑制剂以中断病毒复制循环。蛋白酶抑制剂疗法潜在的可用于多种疾病的治疗，包括诸如由逆转录病毒(如HIV)、嗜肝DNA病毒(如丙肝病毒)、疱疹病毒(如单纯疱疹病毒和巨细胞病毒)和粘液病毒(如流感病毒)引起的病毒感染，寄生原生动物(如cryptosporidium和疟疾)引起的疾病，及用于癌症化疗和不同的病理上的失调症。然而，在HAART中使用的酶蛋白抑制剂引起了不可忽视的并发症，如脂肪营养不良、肝失活、冠状动脉疾病。

相应的，人们需要提供改进的组合物和方法用于病毒感染的治疗，包括逆转录病毒感染如HIV和丙型肝炎。

发明概述