[发明专利]二芳基烯炔

说明书

本发明涉及二芳基烯炔、含有二芳基烯炔的药物组合物和采用这类化合物治疗神经疾病和神经精神疾病的方法。

发明背景

突触传递是细胞间通迅的复杂形式，它涉及在突触前末端和突触后末端以及周围神经胶质细胞内的相当多的一批特异结构(Kanner和Schuldiner，CRC Critical Reviews in Biochemistry，22，1987：1032)。转运蛋白自突触螯合神经递质，从而调节突触内神经递质的浓度，以及神经递质在突触中的持续时间，它们共同影响突触传递的幅度。进一步地，通过预防递质传播至邻近突触，转运蛋白保持突触传递的保真性。最后，通过将释放的递质螯合至突触前末端，转运蛋白允许递质的再利用。

神经递质转运依赖于细胞外钠和跨膜的电压差；在强的神经元激发(firing)症状下，当例如疾病发作期间，转运蛋白起相反的作用，以独立于钙的非胞吐方式释放神经递质(Attwell等，Neuron，11，1993：401-407)。因此神经递质转运蛋白的药理学调节提供了一种调节突触活性的方式，它提供用于治疗神经紊乱和精神障碍的有效疗法。

氨基酸甘氨酸是哺乳动物中枢神经系统内的主要神经递质，对抑制性突触和兴奋性突触均起作用。所称的神经系统意在包括神经系统的中枢和外周部分。甘氨酸的这些截然不同的功能通过两种不同类型的受体介导，其中的每一种与不同类的甘氨酸转运蛋白有关。甘氨酸的抑制作用由对引起惊厥的生物碱马钱子碱敏感的甘氨酸受体介导，并且因此称为“对马钱子碱敏感的”。这类受体包含固有的氯化物通道，它在甘氨酸与受体结合时开放；通过增加氯化物传导，作用电位的激发阈值升高。发现对马钱子碱敏感的甘氨酸受体主要位于脊髓和脑干，因此增强这类受体活化的药理学药剂会增加这些区域内的抑制性神经传递。

甘氨酸通过调节谷氨酸盐(中枢神经系统内主要的兴奋性神经递质)的活动，也在兴奋传递中起作用(Johnson和Ascher，Nature，325，1987：529-531；Fletcher等，Glycine Transmission，Otterson and Storm Mathisen，eds.，1990：193-219)。具体地，甘氨酸是称为N-甲基-D-天冬氨酸盐(NMDA)受体的谷氨酸盐受体类的专性共激动剂。NMDA受体的激活增加了钠和钙的传导，这使神经元失去极化，从而增加了激发作用电位的可能性。

大脑海马区的NMDA受体在突触可塑性模式中起通称为长期增效(LTP)的重要作用，它在某些类型的学习和记忆中是必需的(Hebb，D.O(1949)The Organization of Behavior；Wiley，NY；Bliss andCollingridge(1993)Nature 361：31-39；Morris等(1986)Nature 319：774-776)。选择的NMDA受体亚单位在转基因小鼠中的表达增强导致NMDA受体介导的电流增大、LTP增强和在一些学习和记忆试验中表示更佳(Tang等(1999)Nature 401：63)。

相反地，选择的NMDA受体亚单位在转基因小鼠中的表达减弱产生类似于药理学诱导的精神分裂症动物模型的行为，包括运动增加、刻板症增强和社会/性相互影响的缺乏(Mohn等(1999)Cell 98：427-436)。这些异常的行为可采用安定药氟哌啶醇和氯氮平缓解。

NMDA受体广泛分布于大脑中，在大脑皮质和海马结构中密度特别高。