[发明专利]烟碱性受体激动剂的正调节剂

说明书

本发明涉及新型化合物或其药学上可接受的盐、其制备方法、包含其的药用组合物以及它们在治疗中的应用。所述新型化合物被认为是烟碱性受体激动剂的正调节剂，所述正调节剂具有增强所述烟碱性受体激动剂效力的能力。

背景技术

胆碱能受体通常结合内源神经递质乙酰胆碱(ACh)，由此触发离子通道的开放。哺乳动物中枢神经系统中的ACh受体根据分别对毒蝇碱和烟碱的激动剂活性，可以分为毒蝇碱(mAChR)和烟碱(nAChR)亚型。烟碱性乙酰胆碱受体是含有5个亚基的配体门控离子通道(有关综述参见Colquhon等(1997)Advances in Pharmacology 39，191-220；Williams等(1994)Drug News & Perspectives 7，205-223；Doherty等(1995)Annual Reports in Medicinal Chemistry 30，41-50)。nAChR基因家族受体的成员根据其序列被分为两个组；一个组的成员被认为是β亚基，而第二组被分类为α亚基(有关综述，参见Karlin和Akabas(1995)Neuron，15，1231-1244；Sargent(1993)Annu.Rev.Neurosci.16，403-443)。三个所述α亚基-α7、α8和α9当单独表达时构成功能受体，因此推断形成同源寡聚受体。

nAChR的一个别构转换状态模型涉及至少一个静止态、一个活化态和一个“脱敏”关闭通道态(Williams等，参见上文；Karlin和Akabas，参见上文)。因此，不同的nAChR配体可以有差异地稳定它们优先结合的构象态。例如，激动剂ACh和(-)-烟碱稳定活化态和脱敏态。

已将烟碱性受体活性的改变与多种疾病相关联。这些疾病中的某些疾病，例如重症肌无力和ADNFLE(常染色体显性夜发性前叶性癫痫)(Kuryatov等(1997)J.Neurosci.17(23)：9035-47)与或者由于受体数目减少或者由于脱敏增加引起的烟碱传递活性降低有关，脱敏是一种受体变得对所述激动剂不敏感的过程。也已经假定烟碱性受体的减少介导在例如早老性痴呆和精神分裂症的疾病中见到的认知缺陷(Williams等，参见上文)。得自烟草的烟碱的效应也由烟碱性受体介导。烟碱性受体活性的提高可能减弱对吸烟的需求。

在McDonald等(1995)“烟碱性乙酰胆碱受体：分子生物学、化学和药理学”(载于Annual Reports in Medicinal Chemistry，第30卷，41-50页，第5章，Academic Press Inc.，San Diego，CA)和Williams等(参见上文)中，已经讨论了结合烟碱性乙酰胆碱受体的化合物在治疗涉及胆碱能功能降低的各种各样的障碍中的应用，所述障碍包括例如早老性痴呆、认知或注意力障碍、注意力不集中的过度反应症、焦虑、抑郁、停止吸烟、神经保护、精神分裂症、痛觉缺失、图雷特综合征和帕金森病。

然而，用作用位点与ACh相同的烟碱性受体激动剂来治疗成问题，因为ACh不仅活化受体，而且通过包括脱敏(有关综述，参见Ochoa等(1989)Cellular and Molecular Neurobiology 9，141-178)和非竞争性阻断(开放-通道阻断)；Forman和Miller(1988)Biophysical Journal54(1)：149-58)在内的过程阻断受体活性。此外，延长的活化看来诱导长期持续的失活。因此，可以预期ACh激动剂降低活性，也增强活性。一般在烟碱性受体上的脱敏，特别值得注意的是在α7-烟碱性受体上的脱敏，限制了激动剂应用期间的电流持续时间。

发明的公开

已经令人惊讶地发现，某些化合物可以增强烟碱性受体上的激动剂的效力。认为具有这种作用类型的化合物(在下文称为“正调节剂”)将在与烟碱传递减弱相关的病症治疗方面特别有用。在治疗环境下，这类化合物可能恢复正常的神经元间通讯，而不影响活化的瞬时分布型。另外，它们可能不产生延长应用激动剂可能发生的长期失活。

按照本发明，已经发现了式I化合物或其对映体及其药学上可接受的盐增强烟碱性受体上的激动剂的效力，所述式I化合物为：其中：

R¹和R³独立地是氢或C₁-C₄烷基；