[发明专利]链球菌感染的局部治疗

说明书

发明背景

1.发明领域

本发明公开了一种通过使用与适合真皮组织局部应用的载体相混合的溶素酶局部治疗链球菌感染的方法和组合物。

2.现有技术的描述

链球菌属包括广泛的致病的及共生的革兰氏阳性菌，后者被发现栖生于广泛的宿主，包括人类，马，猪以及牛。在宿主内，链球菌通常被发现在口腔黏膜表面，鼻孔以及咽部集群。然而，在一定的环境中，它们也能居住于皮肤，心脏或肌肉组织。

人类的致病链球菌包括酿脓链球菌，肺炎链球菌以及粪链球菌。尽管A组链球菌可以存在于咽喉中或皮肤上而不引起疾病症状，它们也可以引起轻到重度，甚至威胁到生命的感染。在致病溶血性链球菌中，酿脓链球菌，或A组链球菌已被暗示为急性咽炎(“链球菌咽喉”)，脓庖病，风湿热，猩红热，肾小球肾炎，以及侵袭筋膜炎的致病剂。坏死性筋膜炎(有时被传媒描述为“食肉细菌”)是一种肌肉和脂肪组织破坏性的感染。当细菌通过被感染个体的屏障时发生侵袭性A组链球菌感染。每年在美国大约有10,000到15,000例的侵袭性GAS疾病发生，导致超过2,000人死亡。CDC估计在美国每年有500到1,500例坏死性筋膜炎以及2,000到3,000例链球菌中毒性休克综合征发生。大约20％的坏死性筋膜炎患者死亡，60％的链球菌中毒性休克综合征患者死亡。大约10到15％的其他形式的侵袭性A组链球菌疾病的患者死亡。

此外，C组链球菌能在皮肤破溃处引起蜂窝织炎，虽然蜂窝织炎通常情况下与金黄色葡萄球菌相关。蜂窝织炎能导致死亡，特别是在老年人或身体已经很虚弱的个体。

第一个证实链球菌血清学和免疫学分组的人是RebeccaLancefield博士，(Lancefield，R.C.，“人类和其他组的溶血性链球菌的血清学区别”，J.EXP.Med.，Vol.57，pp571-5951933)，其后分组体系被命名。A组链球菌的鉴定是以被发现作为生物体细胞壁结构一部分的重复鼠李糖主链上的B-1，4 N-乙酰氨基葡萄糖末端糖部分为基础的。抗A组链球菌以及其后经吸附除去交叉反应的抗血清显示特异性地与这些生物的细胞壁成分反应，成为A组链球菌的分组抗血清。已经设计大量方法用于分割A组链球菌细胞壁的碳水化合物。这些方法包括在pH2.0下煮沸，高压灭菌，三氯乙酸提取，热甲酰胺消化，亚硝酸提取以及由源于土壤链霉菌种微生物的酶以及噬菌体相关的溶素酶进行消化。这些方法每种均有不同的优点及缺点。

通过将要求最少24到72小时来鉴定A组链球菌存在的消耗时间的培养方法取代为一种快速的能够在不足1小时内实施和计读的抗原-抗体检测方法，A组链球菌咽炎的快速诊断对内科医生和临床实验室都已经成为更易获得的。培养方法在检测敏感度方面不同。在一种情况，可以用一个5％绵羊血琼脂板与杆菌肽圆盘连接，37℃有氧培养24小时，来鉴定A组链球菌。另一方面，选择的培养基和有氧的条件可用于抑制其他生物过度生长，在35℃孵育至少48小时。此外，依赖于转运媒介，检测延迟，以及病人已采用的某些抗菌剂，结果可能是虽然A组链球菌确实在病人体内集群，但培养产生了不能在培养基上生长的非存活生物。在后一种情况，一种敏感的A组链球菌抗原的免疫测定能够检测这些非存活生物。

过去，抗生素被用于治疗链球菌感染。美国专利5,260,292(Robinson等)公开了以氨基青霉素局部治疗痤疮。局部治疗痤疮和痤疮样皮肤疾病的方法和组合物包括应用一定量的选自氨苄青霉素，羟氨苄青霉素，其他的氨基青霉素，以及头孢菌素及其衍生物和类似物，能够有效治疗痤疮和痤疮样皮肤疾病的抗生素。

美国专利5,409,917(Robinson等)公开了以头孢菌素局部治疗痤疮。

这些申请既没有特别地针对链球菌感染的治疗，也没有解决链球菌蜂窝织炎或坏死性筋膜炎的问题。此外，这些抗生素的使用产生新的问题。具体地说，越来越多的人对用于治疗链球菌感染的最主要的抗生素之一青霉素过敏。甚至当可以使用青霉素时，可能存在于生物体中的金黄色葡萄球菌耐青霉素菌株能产生青霉素酶，它在青霉素对链球菌起效前破坏青霉素。红霉素能用于治疗链球菌感染；然而，20-30％的链球菌对红霉素耐药。而且，有人推断一些链球菌能处于休眠期超过10天；不繁殖的细胞不会被传统的抗生素杀死。

因此，已经寻求其他的努力，以便首先鉴定，然后杀死链球菌。