[发明专利]新型IL－8受体拮抗剂

说明书

本发明涉及抑制CXC趋化因子例如IL-8、Gro、NAP-2、ENA-78等作用于其受体的新型化合物，以及涉及制备方法和制得药物的用途。

现有技术

IL-8(白介素-8)是一种由72个氨基酸所组成的蛋白质，其属于能够吸引白细胞的蛋白质超家族，所述蛋白质亦称为C-X-C细胞因子或C-C间分泌细胞因子，或近来所称趋化因子(Oppenheim等，Annu.Rev.Immunol.，1991，9，617-648)。白介素-8另外还有其它不同的名称，例如NAP-1(嗜中性粒细胞吸引物/活化蛋白-1)、NAF(嗜中性活化因子)及T-细胞淋巴细胞趋化因子。各种趋化因子家族已被描述为与发炎过程及白细胞的迁移有关。趋化因子家族有两种不同的亚族组成：α-及β-趋化因子，α-趋化因子例如IL-8、NAP-2(嗜中性活化肽-2)、MGSA/Gro或Gro-α(黑素瘤生长刺激活性)及ENA-78均对白细胞具有吸引及活化效应，特别是对嗜中性粒细胞效应更大。此类亚族包括PF-4(血小板因子-4)、β-血小板球蛋白及CTAP III，其对嗜中性粒细胞无效应。

IL-8原来是因其能吸引及活化多形核白细胞(嗜中性粒细胞)而被鉴定出来的。近来，已证明在不同的组织或细胞例如巨噬细胞、成纤维细胞、内皮细胞及表皮细胞甚至嗜中性粒细胞中可快速诱导IL-8表达，以对促炎细胞因子例如IL-1α或β或TNFα或其它促炎剂如LPS做出反应(Van Damme J.，白介素-8及相关的趋化细胞因子(Interleukin-8 andrelated chemotactic cytokines)；1994；细胞因子手册(The cytokinesHandbook)，第二版，A.W.汤姆森主编，学院出版社，伦敦，第185-208页)。除此之外，某些文献资料显示在某些涉及嗜中性粒细胞炎性病理状况下全身性高的IL-8含量，这提示IL-8及其他相同家族的趋化因子可能为嗜中性粒细胞活化的基本媒介(Van Damme，白介素-8及相关的趋化细胞因子(Interleukin-8 and related chemotactic cytokines)；1994；细胞因子手册(The Cytokines Handbook)，第三版，A.W.汤姆森主编，学院出版社，伦敦，第271-311页)。

Gro-α、Gro-β、Gro-γ及NAP-2如同IL-8一样属于趋化因子家族，这些蛋白质亦已给定不同的名称。因此，Gro-α、β及γ分别称为MGSA(黑素瘤生长刺激活性)a、b及g(Richmond及Thomas，J.Cell Physiol.，1986，129，375-384；Cheng等，J.Immunol.，1992，148，451-456)。所有这些趋化因子均属于α趋化因子组别，其在CXC单位上游处具有ELR单位(天门冬氨酸-亮氨酸-精氨酸)，此为该趋化因子亚组的特性。这些趋化因子均可结合至2型受体或CXCR₂。