[发明专利]作为用于活性成分的载体的亚微粒子的胶体悬浮液及其制备方法

权利要求书

1.一种亚微粒子的胶体悬浮液，该粒子特别可用于携带活性成分(PA(s))，这些粒子是个体化的超分子排列：

●基于线性的两亲聚氨基酸(PAA)，含有肽键和包括至少两种不同类型的重复氨基酸：亲水性AAI和疏水性中性AAO，每种类型的氨基酸彼此相同或不同，

●以及能够在胶体悬浮液中，以非溶解的状态结合至少一种PA并能够以延长和/或延迟的方式释放它，特别是在体内，其特征：

°在于AAI选自含有可离子化侧链的氨基酸、特别优选是羧酸形式和/或盐的形式的天然氨基酸Glu和Asp，

°在于或是AAO选自天然中性氨基酸，优选属于亚组的那些，包括：Leu、Ile、Val、Ala、Gly、Phe；

°在于在4-13的pH下，其在不存在表面活性剂的情况下是稳定的，

°以与胰岛素结合的负载因子Ta为特征，其表达为以质量为基准的结合胰岛素质量的％并根据方法Ma测量，Ta为如下所述：

Δ7≤Ta，

Δ优选，8≤Ta≤50，

Δ并且，仍然更优选，10≤Ta≤30，

°并且以用nm表示的并根据方法Md测量的平均流体动力学直径Dh为特征，Dh为如下所述：

Δ10nm≤Dh≤150nm，

Δ优选，20nm≤Dh≤100nm。

2.权利要求1的悬浮液，其特征在于亚微粒子并不从以下三种化合物的存在获得它们的内聚：

-I)油

-II)水相

-III)以及至少一种合成非交联线性共聚氨基酸，其包括至少两种不同类型的氨基酸共聚单体：亲水性AAI和疏水性AAO。

3.权利要求1或2的悬浮液，其特征在于粒子的组分PAA是“嵌段”PAA，为此表达为％的AAO(AAI+AAO)摩尔比为如下所述：

Δ10％≤AAO/(AAI+AAO)≤70％，

Δ优选，20％≤AAO/(AAI+AAO)≤60％，并且为此链聚合度DP为30-600，优选50-100，并更优选60-150。

4.权利要求1-3任意一项的悬浮液，其特征在于粒子的组分PAA是“二嵌段”PAA。

5.权利要求1-4任意一项的悬浮液，其特征在于它是含水的和稳定的。

6.权利要求1-5任意一项的悬浮液，其特征在于粒子包括至少一种活性成分PA。

7.一种粉状固体，其特征在于它是从权利要求1-6任意一项的悬浮液获得的。

8.一种制备权利要求7的粉状固体的方法，其特征在于：

1)在以下物质存在的情况下，进行单体的共聚，单体由至少两种不同类型的氨基酸的N-羧基的酸酐(NCA)组成，一方面是NCA-pAAI(“pAAI”表示AAI的前体)并且另一方面是NCA-AAO：

-至少一种非芳族极性溶剂，优选选自：N-甲基吡咯烷酮(NMP)、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜(DMSO)、二甲基乙酰胺(DMAc)、吡咯烷酮、最特别优选的是NMP；

-以及任选地至少一种共溶剂，共溶剂选自非质子溶剂(优选1，4-二噁烷)和/或质子溶剂(优选吡咯烷酮)和/或水和/或醇，特别优选是甲醇；

2)使用水解，优选酸水解，将在步骤1中获得的共聚物的重复pAAI基元转化成重复AAI基元，为此将在步骤1中获得的共聚物与用于酸水解的水相+水接触；

3)将反应介质中和；

4)任选地，将反应介质透析以精制结构粒子的含水悬浮液；

5)任选地，浓缩步骤4的悬浮液；

6)除去液体介质以收集包括粒子的粉状固体。

9.权利要求8的方法，其特征在于，在步骤1结束时，将获得的共聚物聚(AAO)(pAAI)沉淀，优选在水中，并回收沉淀物。

10.一种制备权利要求1-6任意一项的悬浮液的方法，其特征在于将权利要求7的粉状固体和/或由权利要求8的方法获得的粉状固体与用于AAO的非溶剂含水介质接触。

11.一种制备权利要求1-6任意一项的悬浮液的方法，其特征在于它包括权利要求8的方法中的步骤1，2，3，4和任选地5。