[发明专利]作为用于活性成分的载体的亚微粒子的胶体悬浮液及其制备方法

说明书

技术领域

本发明的领域是载体粒子(PV)的领域，载体粒子用于活性成分(PA)的给药。后者优选是通过如下方式向动物或人体有机体给药的药物或营养物：口服、鼻、阴道、眼睛、皮下、静脉内、肌内、皮内、腹膜内、大脑内或胃肠外途径等。然而，这也可以涉及化妆品产品或植物生产产品，如除草剂、灭害剂、杀昆虫剂或杀真菌剂等。在化学本性方面，本发明涉及的PA最特别但不限于是例如蛋白质、糖蛋白、肽、多糖、脂多糖、低聚核苷酸、多核苷酸和有机分子。

更精确地，本发明涉及基于聚氨基酸(PAA)载体粒子、有利地是亚微型载体粒子的胶体悬浮液。本发明既涉及如此未涂敷的粒子，也涉及由负载PA的粒子组成的PA载体系统。本发明也涉及包括这些PV的粉状固体。本发明也涉及含有或不含PA的所述粒子胶体悬浮液的制备方法。

现有技术

将PA封囊到PV中的目的特别在于改进它们的作用的持续时间和/或将它们转运到治疗部位和/或增加该PA的生物利用度。已经提出过许多封囊技术。这种技术的目的，一方面在于允许将PA转运到它的治疗作用部位，同时保护它免受躯体的侵袭(水解，酶消化等)，并且另一方面在于在它的作用部位控制PA的释放，以保持可用于身体的量处在所需的水平。在这些变化物的转运和存在中涉及的PA是例如蛋白质，但也可以是完全不同的合成或天然来源的有机分子。

M.J.HUMPHREY的综述(用于肽药物的转运系统，由S.DAVIS和L.ILLUM，Plenum Press，N.Y.1986出版)报导了涉及PA的生物利用度的增强和载体和控制释放系统益处的问题。

在所有可用于形成PV的材料中，由于聚合物的固有性能越来越多地被使用。就希望获得的用于PV的详细说明而言，它们特别需要并特别包括如下要求：

1用于PV所需的第一个要求是构成PV的聚合物是生物相容的，能够被消除(通过排泄)和/或生物可降解的和，更好地，是它代谢成对身体无毒的产物。此外，对于身体内的生物降解来说合适的是具有足够短的持续时间。

2对于PV有利的是能够形成稳定的含水悬浮液，而不借助于有机溶剂和/或表面活性剂。

3对于PV也需要具有足够小的尺寸以能够在处于液体的悬浮液中承受通过过滤器的除菌过滤，该过滤器的孔直径小于或等于0.2μm。

4需要PV和PV-PA系统是通过对于PA是非变性的方法获得的。

5 PV有利地应当可以控制PA的释放速率。

6另一个重要要求是PV-PA系统可构成优异的可注射药物。对于通过注射给药-如静脉内或肌内注射的这种增强能力-“可注射性”的特征为：

(i)降低的注射体积(对于给定的治疗剂量)

(ii)低粘度。

当PA的治疗剂量与PA的最小数量相联系时，可以满足这两种性能。换言之，PV应当具有高的PA负载因子。

7应当降低在可注射制剂中特异于PV的成本，在此再一次地，对于PV来说合适的是具有高的PA负载因子。在最终分析中，小尺寸和高负载因子是用于寻找PV的主要要求。

8有利地，对于构成的PV聚合物不诱导免疫响应。

以下描述的较早技术申请试图满足所有这些要求。通过示例，可以提及的是较早的申请(a)-(h)：

(a)专利US-A-5 286 495涉及使用具有相反电荷的材料，即：藻酸盐(带负电荷)和聚赖氨酸(带正电荷)，通过蛋白质在水相中的蒸发而封囊的技术。此制造方法使得可以生产尺寸大于35μm的粒子。

(b)此外，乳液技术通常用于制备负载PA的微粒子。例如，专利申请WO91/06286，WO91/06287和WO89/08449公开了这样的乳液技术，其中使用有机溶剂以溶解聚合物，例如聚乳酸类的聚合物。然而发现特别是对于肽或多肽PA，溶剂可能是变性的。

(c)已经自1970年由X.FOX和K.DOSE描述在“分子进化和生命起源”，(Marcel DEKKER Inc编辑(1977))中称作类蛋白质的生物相容性PV也是已知的。因此，专利申请WO88/01213提出了基于合成多肽的系统，它的溶解性依赖于pH。为了获得根据该发明的基体微粒子，它们溶解多肽的混合物，并然后随着pH的变化，它们引起类蛋白质粒子的沉淀。当沉淀在PA存在的情况下进行时，将后者封囊入粒子中。