[发明专利]制备克拉霉素的方法

说明书

技术领域

本发明涉及使用红霉素A N-氧化物制备克拉霉素的方法；以及在所述方法中制备的新的中间体。

背景技术

克拉霉素，6-O-甲基红霉素A，是一种半合成大环内酯抗生素，其显示宽范围的抗革兰氏阳性菌、一些革兰氏阴性菌、厌氧菌、支原体、衣原体(Chlamidia)和幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)的抗菌活性。

克拉霉素可以通过将红霉素A的6-羟基甲基化而制备。然而，6-羟基的选择性甲基化难以实现，这是因为红霉素A具有包括6-羟基在内的四个活性羟基，以及在甲基化反应过程中能够发生季铵化的二甲基氨基。

为了解决这种问题，已经开发了多种方法用于克拉霉素的制备。

举例来说，已经公开了使用红霉素A 9-肟衍生物作为中间体，制备克拉霉素的常规方法(见欧洲专利0,158,467；0,195,960；0,269,938；和0,272,110以及国际公开WO 97/36912和WO97/36913)。虽然这种方法给出相对高的收率，但该方法由于需要包括肟化、保护肟基、脱去肟基保护基以及去肟化在内的多步反应步骤造成的低生产效率而受到限制。

另一种用于制备克拉霉素的常规方法在欧洲专利0,147,062和0,177,696中报导。在欧洲专利0,147,062中公开的方法包括下列步骤：用苄氧基羰基保护红霉素A的2-羟基和氨基；甲基化6-羟基；脱去两个苄氧羰基保护基；以及甲基化氨基以获得克拉霉素。然而，这种方法除了有在大规模生产中使用柱色谱分离产品的困难之外，还受到从13.1％至18.5％的低收率问题的困扰，并且需要使用过量的苄氧碳酰氯。

因此，存在开发用于制备克拉霉素的改进方法的需要。

发明内容

因此，本发明的一个目的是提供制备克拉霉素的方法。

本发明的另一目的是提供在所述方法中制备的新的中间体。

根据本发明的一个方面，提供了制备分子式(I)的克拉霉素的方法，所述方法包括下列步骤：

(a)使分子式(II)的红霉素A N-氧化物与甲基化试剂反应，得到分子式(III)的6-O-甲基红霉素A N-氧化物；以及

(b)用还原剂处理步骤(a)中得到的6-O-甲基红霉素A N-氧化物，得到克拉霉素：

根据本发明的另一方面，提供了分子式(III)的6-O-甲基红霉素A N-氧化物：

具体实施方式

分子式(I)的化合物可以从红霉素A N-氧化物开始如下制备：步骤(a)

通过使分子式(II)的红霉素A N-氧化物与甲基化试剂在碱的存在下，在有机溶剂中反应制备分子式(III)的6-O-甲基红霉素A N-氧化物，所述分子式(II)的红霉素A N-氧化物根据熟知的方法[E.H.Flynn等，J.Am.Chem.Soc.，76，3121(1954)和P.H.Jones和E.K.Rowley.，J.Org.Chem.，33，665(1968)]以大于98％的收率从红霉素A制备。

在本发明中可以适当使用的示例性甲基化试剂为溴代甲烷、碘代甲烷、硫酸二甲酯、对甲苯磺酸甲酯、甲磺酸甲酯以及它们的混合物。基于分子式(II)的红霉素A N-氧化物的量，所使用的甲基化试剂的量在1至3当量的范围内。

在上述甲基化反应中可以使用的示例性溶剂包括N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲亚砜、环丁砜、N，N，N′，N′，N″，N″-六甲基磷酰胺、四氢呋喃、1，4-二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、1，2-二乙氧基乙烷、2-甲氧基乙醚、2-乙氧基乙醚、1，2-二(2-甲氧基乙氧基)乙烷、四甘醇二甲醚、丙酮、乙腈以及它们的混合物。

此外，选自碱金属氢化物、氢氧化物和烷氧化物的碱，例如氢化钠、氢化钾、氢氧化钠、氢氧化钾以及叔丁醇钾可以在该方法中适当地使用。基于分子式(II)的红霉素A N-氧化物的量，所使用的碱的量可以在0.9至2当量的范围内。甲基化反应可以在-15至40℃的温度范围内进行，优选为0℃至室温。