[发明专利]抑制粘连形成的方法和组合物

说明书

政府权利陈述

本文描述的工作部分由NIH基金HD34824支持。美国政府在本发明中享有一定权利。

发明领域

本发明涉及医药和抑制手术后/创伤后粘连形成领域。

方面背景

手术干预为了达到治愈的目的，涉及对患者的损伤。手术的一个不欲结果是手术后粘连形成。在医学领域，术语“粘连”是指粘附，即两个表面或部分的粘连或结合过程。例如，相对创面，或相对腹膜的结合。复数形式的“粘连”还指炎症结合，这种结合将含浆液的相对表面连接。本文应用的术语“粘连”还包括纤维蛋白的粘连，这种粘连包括血浆或淋巴液渗出或血液渗出导致的纤维蛋白细丝的粘连。在损伤部位由于成纤维组织平缓过量生长导致的瘢痕，偶尔自发形成，也是粘连的一种形式。

业已报导，粘连发生是手术后病废和死亡的主要原因。包括显著粘连形成的最常见的手术过程是妇科手术，心血管手术和腹部大手术。无论传统手术还是腹腔镜手术，都涉及显著粘连。

腹腔内粘连并发症包括肠梗阻，慢性或复发性盆腔疼痛，女性不孕，以及手术时间延长，手术后并发症(当需要进行其他手术时)。在个别病例中，轻微的粘附可以通过粘连切离术、手术切除或粘连溶解(粘连溶解)来治疗。因此，在患者中抑制粘连形成的方法和组合物是最有用途的。

随着兽医手术技巧和技能的增长，动物的价值，无论情感的还是经济的，也随之增加，因此动物手术变得越来越常见。动物也面临同样的问题，即手术后粘连形成和粘连带来的负性影响。对动物手术过程的人性化关爱，使很多源于人类的诊断和手术技术用于动物。因此，抑制动物粘连形成的方法和组合物也是非常有用的。

绝大多数粘连始于组织表面间纤维蛋白基质的形成，因此测试了物理屏障，通过在腹膜愈合过程中限制组织并置来预防粘连形成。通常的物理屏障是膜或凝胶，用于减少损伤腹膜的并置，直至再次腹膜化发生，因此抑制或预防粘连形成。在鼠模型系统中，再次腹膜化大约需要七(7)天。业已发现，在鼠模型系统中，屏障需要放置至少36天，来预防粘连形成(Harris et al.，1995，Surgery，117：663-9)。

尽管已经测试了多种辅助制剂在动物模型中预防粘连的效果，目前只有三种屏障获准用于人类，降低手术后粘连形成。Interceed^TM(Johnson& Johnson Medical)是氧化的再生纤维素；Seprafilm^TM(Genzyme Corp.)是修饰的透明质酸和修饰的羧甲基纤维素复合物；Preclude^TM(W.L.Gore)是延长的聚四氟乙烯。Interceed^TM适用于没有血的情况。Preclude^TM已获准用作心包替代物，但不能生物再吸收。Seprafilm^TM已获准用于腹壁和子宫切口。

在鼠系统中测试的潜在抗粘连剂包括乳酸林格氏液，32％右旋葡萄糖苷70溶液，以及1％和2％的修饰羧甲基纤维素溶液。一半的溶液用于切口，剩余的液体在腹腔内聚集。乳酸林格氏液无效，因为在腹腔内很快吸收，因此在非常重要的整个36小时内不存在。而其他稍微粘稠的溶液则更加有效。

透明质酸(HA)业已在腹盆腔和整形外科手术中用作屏障。修饰的HA作为能够再吸收的凝胶，以及基于透明质酸凝胶的自发交联多糖(ACP)，也在测试。透明质酸衍生物ACP业已显示，在兔模型系统中，可以预防腹腔镜的粘连形成，见于DeIaco et al.，1998，Fertility and Surgery，69(2)：318-323的报导。

Leach et a1.，1998，Fertility and Surgery，69(3)：415-418将化学修饰的透明质酸和羧甲基纤维素(HA/CMC)凝胶制剂用于兔模型系统。

Rodgers et al.，Fertility and Surgery，69(3)：403-408进行了在兔模型系统中评价聚乙烯二醇/聚乳酸(EG/LA)膜预防粘附形成的工作。

因此，在医学领域始终存在这样一种需求，即在动物以及人类中抑制或预防粘连形成的材料和方法。

发明简述

本发明提供了在哺乳动物中抑制或改善粘连形成的所需组合物和方法，所述哺乳动物包括人类。