[发明专利]APRIL受体(BCMA)及其用途

说明书

                       发明领域

广义上说本发明涉及治疗癌症的方法。该方法涉及施用特定肿瘤坏死因子(TNF)拮抗剂。

                       发明背景

细胞因子中的肿瘤坏死因子(TNF)家族成员参与的生物学功能领域日愈广泛。TNF家族每个成员都是通过与其受体蛋白匹配家族的一个或多个成员结合来发挥作用。接下来，这些受体向细胞内发送信号介导多种生理或发育反应。这些受体信号中的大部分都能决定细胞命运，并且通常可激发终末分化。细胞分化的实例包括增殖、成熟、迁移及死亡。

TNF家族成员是II型膜结合蛋白，具有一很短的膜内N-端结构域、一跨膜结构域以及一伸出细胞表面外的C-端受体结合结构域。某些情况下，所述蛋白的胞外部分被切割下来，成为一分泌形式的细胞因子。尽管膜结合蛋白是在原处发挥作用，推断为通过细胞接触介导来与其受体相互作用，但是所述分泌形式可以循环或扩散，因而也可在远处发挥作用。膜结合形式以及分泌形式二者均为三聚体，通过促进受体成簇将其信号转换给受体。

TNF受体蛋白家族的特征是具有一个或多个富含半胱氨酸的胞外结构域。每个半胱氨酸富集结构域都生成一个二硫键核心结构域，该结构域参与组成的三维结构形成配体结合口袋。所述受体是I型膜结合蛋白，该蛋白包含：N-末端编码的胞外区，后接一跨膜结构域以及一C-端胞内结构域。胞内结构域负责受体信号传导。一些受体包含胞内“致死结构域”，“致死结构域”可引发细胞凋亡，这些受体是细胞死亡的强诱导物。另一类受体微弱地引发细胞死亡；这些受体缺乏致死结构域。第三类受体不介导细胞死亡。根据细胞类型或其它信号发生的情况不同，所有各类受体都能引发细胞增殖或分化，但不引发细胞死亡。

对TNF家族活性的多能本质研究透彻的一个实例是命名为TNF的成员。TNF既可以膜结合细胞因子的形式存在，也能被切割和分泌。这两种形式都可结合两种TNF受体，TNF-R55和TNFR75。最初公开的TNF的功能是它可以直接杀死肿瘤细胞，TNF还可以调控多种免疫过程，包括诱导急性炎症反应，以及保持淋巴组织的动态平衡。由于其双重功效，该细胞因子可以在各种病理状态下发挥作用，因而既可以作为激动剂也可以作为拮抗剂对疾病进行调控。例如TNF和LTa(它也是通过TNF受体来传导信号)已被用于治疗癌症，尤其是位于外周位点的，例如四肢肉瘤。这种情况下细胞因子通过受体直接传导信号可以引发肿瘤细胞死亡(Aggarwal and Natarajan，1996.Eur Cytokine Netw 7：93-124)。

免疫学中，已经使用了那些能够阻断TNF受体信号传送的药剂(例如，抗TNF mAb，可溶性TNF-R融合蛋白)，用它们来治疗类风湿性关节炎和炎性肠道病等疾病。这些病理状态下，TNF可诱导细胞增殖并发挥效应器的作用，从而使自身免疫疾病恶化，因此，这种情况下，阻断TNF与其受体的结合具有治疗作用(Beutler，1999.J Rheumatol 26 Suppl57：16-21)。

新近发现一种配体/受体系统，该系统行使类似功能。淋巴毒素β(LTβ)是TNF家族的成员，与LTα形成异源三聚体，LTβ可结合LTβ-R。当用竞争性的抗-LTβ-mAb进行治疗时，一些表达LTβ-R的腺癌肿瘤细胞能被杀死或者分化(Browning et al.，1996.J Exp Med 183：867-878)。免疫学研究现已表明，抗-LTβmAb或可溶性LTβ-R-Ig融合蛋白能够阻止炎性肠道疾病的恶化，可能是通过影响树突状细胞和T细胞的相互作用来实现的(Mackayet al.，1998.Gastroenterology 115：1464-1475)。

TRAIL系统还可用于癌症治疗。TRAIL可与大量膜结合及可溶性受体相互作用。这些受体的其中两种，即TRAIL-R1和TRAIL R2(还称为DR4和DR5)，将致死信号传输给肿瘤细胞，但不传送给正常细胞，正常细胞上表达有额外的不诱发死亡的TRAIL受体。这些额外受体起到诱饵的作用。用可溶性TRAIL杀死肿瘤细胞的基础就是诱饵受体选择性表达在受体细胞而在肿瘤组织中不表达(Gura，1997.Science 277：768)。