[发明专利]改进的透皮避孕药传送体系及方法

说明书

发明背景

本发明涉及通过皮肤对女性起作用的新型生育节制体系以及生育节制的方法。本体系包括多个通过皮肤吸收的给药单位，适于粘附在需要生育节制和预防意外怀孕的女性患者皮肤上。此外，本发明还涉及使用透皮体系进行生育节制的方法，该体系运用多个透皮聚合物基质的给药单位，其中有效剂量的雌性激素，优选乙炔基雌二醇和孕酮，优选左炔诺孕酮溶解或微分散于聚合物基质中。由于左炔诺孕酮通常不能通过皮肤，而本体系可以提高左炔诺孕酮的传送速率，因而是对现有技术的改进。传送速率的提高减少了活性试剂的皮肤渗透时间，使得血液中激素含量高而起到充分的避孕作用。由于提高了左炔诺孕酮的传送速率所以能使用较小尺寸的皮肤贴片。

人工合成的雌性激素和人工合成的孕酮的组合物过去通常以口服一定剂量的形式使用以节制生育。如果以口服避孕药丸的形式使用天然雌性激素(17-β雌二醇)和孕酮(黄体酮)组合物，这两种激素会在肝脏中进行大量的初次新陈代谢而需要使用很大的剂量。所得代谢产物经常会引起不希望的副作用。因此，使用人工合成的孕酮和雌性激素的组合物来克服这些缺陷。

尽管人工合成的孕酮和雌性激素的组合物对抑制排卵非常有效，但使用此类型的口服避孕药仍会产生一定的不希望的副作用。在使用口服避孕药的妇女中有较高的血栓和包括中风和心肌梗塞在内的相关血管病症的发病率；在口服避孕药的使用者中发病的相对风险比对照人群高十一倍。此外，年龄超过35岁的妇女中发病风险明显增加。使用避孕药也与良性肝肿瘤症状的增加和较高的胆囊疾病风险相关。此外，如果母亲在怀孕之后继续服用药丸可能会导致胎儿异常。最后未经证实但可能的使用避孕药的并发症还包括乳癌，子宫癌，宫颈癌和阴道癌。

理想的且患者可接受的生育节制体系应包括以下优点：使副作用最小化，增加使用简便性，治疗能迅速终止，并能适应各类患者。近些年，对开发可植入子宫内，宫颈或阴道内的生育节制给药体系非常关注，这样能向人体长期并可控制地提供甾族激素而达到生育节制的目的。但至今仍未有一种传送体系被认为是理想且无副作用的。

另一方面，药物通过皮肤吸收，就是透皮药物传送可以减少许多所不希望的副作用。具体地讲，透皮的速率控制给药方法可以：(i)避免静脉治疗的风险和不便以及与口服治疗相关的吸收和新陈代谢的多变性；(ii)连续给药，使生物半衰期短的药理学活性的试剂也可使用；(iii)较低的每日总药物剂量也可以起到功效，因为减少了在消化系统中的降解；(iv)降低了剂量过大或过小的可能；(v)提供了简单的药物治疗方法；和(vi)如果需要，通过从皮肤表面移走药物传送体系，可以快速地终止药物的注入。

因而，非常希望提供透皮体系，其可以1)使用人工合成的或天然的雌性激素，2)使用高含量的孕酮，3)对每一月经周期使用最少数量的剂量单位，和4)提供足够高含量的雌性激素和孕酮激素以提供控制生育的高度保证，且没有高含量的不希望的代谢或化学降解产物。

最近几年已开发了多种通过皮肤作用的避孕药传送体系用于女性生育节制。

美国专利US5,567,922公开了天然雌性激素，17β-雌二醇或乙炔基雌二醇或其组合物与天然黄体酮或孕酮在一个给药单位内的传送，该给药单位包括衬里层和相邻的释放激素的聚丙烯酸酯粘性聚合物层。

美国专利US5,296,230描述了透皮可节制生育的聚合物基质的给药单位，其包括衬里层和聚合物基质片层，聚合物片层粘着在衬里层上并含有微分散的一定剂量的雌性激素和孕酮激素，聚合物基质片层的面积约为20平方厘米。

美国专利US5,788,983公开了透皮聚合物的给药单位，衬里层和储集层。储集层有多个在使用中与皮肤接触的区域，并选择性地含有提供可变的吸收速度的不同的药物治疗试剂。

美国专利US5,762,956描述了透皮避孕药传送器件，以及使用此器件进行生育节制的方法。该体系包括衬里层和粘性聚合物基质，聚合物基质中分散了有效地控制生育的激素以及皮肤渗透增强剂组合物。粘性聚合物基质提供激素与皮肤渗透增强剂分散的场所，且能使传送体系与进行治疗的患者的皮肤紧密接触以允许激素通过皮肤被吸收。通常在适当长的时间内约300-400pg/ml的左炔诺孕酮被释放进入血流中。已发现在确定时间内通过皮肤释放进入血流的该含量的左炔诺孕酮不足以有效和安全地节制生育。

本发明对现有技术的缺陷进行改进，使左炔诺孕酮有较高的血清水平，提供避孕所期望的左炔诺孕酮分布图，以及所期望的雌性激素的含量和分布图，同时保证副作用最小。

发明概述