[发明专利]保证生物活性化合物质持续递送的药物固体自乳化组合物及其制备方法

说明书

本发明涉及增强和延长医用的药物释放，特别涉及口服递送水溶性低的疏水性药物的方法相关。

发明背景

水溶性极低的高疏水性药物的低生物学效可能是一个十分棘手的问题，为使该药物的溶解度和分散比率达到理想的水平，已有不同种方法被采用。这些方法在制备过程中包含：增大表面区域(微粒化粉剂)、络合物(环糊精及其衍生物)、含有水溶性聚合剂的复合沉淀物(PEG，poloxamers，PVP，HPMC)、非电解质(尿素，甘露糖醇，糖，等等)、在表面活性剂系统中的胶粒溶液(Cremophor^TM，Poloxamers^TM，Tweens^TM，Gellucires^TM)、复层囊胞(脂质体和niosomes)、乳浊液、微乳浊液和自动乳化成分。上述方法大都能很快改善药物释放曲线，影响药物的生物效应，有的方法甚至能显著的增加如利福平(nifedipine)这样水溶性十分低的药物的生物效应。利福平(nifedipine)和水溶性载体(PEG-400)形成的药物溶液，由于浓度过高(过于饱和)能产生很危险的副作用。

自乳化药物传输系统通常包括一如下混合物：液体、半固体脂质相(通常为脂肪酸甘油酯或酯类)，配合表面活性剂如氧乙烯甘油酯或氧乙烯脂肪酸；和辅助表面活性剂或复合溶剂如卵磷脂、单酸甘油酯、脂肪质乙醇，PEO-PPG复合聚合剂。

在上述的混合物中，疏水性药物能有效地溶解。加入水后，混合物很快变成油-水乳浊液，药物包存在乳浊油液的小油滴中。通过最终形成的乳浊液，胃肠系统对药物的吸收显著增加。

在某种程度上，微乳胶和自乳化系统相同，通常也是由和自乳化系统内含的相类似的物质组成，如油、表面活性剂、和作为复合表面活性剂的短、中链醇类、水，只是在微乳胶中的和在自乳化系统中的物质的相互比例不同。用水稀释微乳胶，便可形成水-油或油-水的乳浊液，水的加入量根据微乳胶成分确定。药物夹裹在微小的油滴内，从而使药物在胃-肠道壁内能有控制的有效地扩散。生物活性被明显降低化合物，特别是那些水溶性低的药物，需要(有效的方法)延长口服药物的递送。

在现有技术中，持续释放口服递送药制剂的准备，主要包括夹裹细微扩散活性成分的侵蚀性、水膨胀性或脂质的基质，被包裹的核心片，多成分的的胶囊或片剂，多孔聚合海绵，以及用来包裹糖颗粒和不同种类的可被渗透的胶囊和片剂的聚合膜。

发明概要

已经发现，能成功的将水膨胀性聚合成分置入承载的疏水性药物的自乳化的微乳胶中。这些水膨胀性聚合物，能保证疏水性药物的持续释放，事实上，能够延缓药物的释放率，使药物释放达到理想的时间间隔。

本发明的一个目的在于提供一种药物学成分，其中含足够数量的水溶性低的药物，当承载药物、油-水乳浊液从上述的药物学成分中逐渐释放出来的时候，溶解、悬浮或扩散在自乳化的混合物中的药物从上述的药物学成分中的释放被延缓。将自乳化性混合物夹裹在凝胶形成体，聚合体和胶水膨胀性的成份中，以期达到这种目的。

发明的一个实施例的进一步的目的在于，发明提供了一种能使生物活性物质持续释放的组份，这些组份包括：生物活性物质、药用的用来和生物活性相混合的疏水相、一种乳化在水中的疏水相的乳化剂、一种药用的吸附剂、一种吸水的聚合剂，用来在乳浊液为保证生物活性物质持续释放。

自乳化性脂类微乳胶可由下列物质组成：食用油和脂肪(大豆油、橄榄油、谷粒油、可可黄油等)、药用的甘油脂和甘油脂肪酸脂类(MCT，三癸精，三肉豆蔻精，三油酸甘油酯等)、单甘油脂、双甘油及其混合物和衍生物(Capful，Miglyol，Myvacet，Witepsol等)、脂肪和脂族类酸类和脂肪酸脂类(油酸和亚油酸、乙基油酸盐、异丙基肉豆蔻、异丙基棕榈酸、异硬脂酯、二乙基己二酸、二乙基癸二酸盐、药物成形剂(柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、邻苯三甲酸二辛酯)。脂质药学化合物(维生素E及其脂类维生素A乙酸盐、棕榈酸盐，胆固醇脂的衍生物)、磷脂酰胆碱衍生物(大豆和鸡蛋的卵磷脂和类似物)及其它化学物质，在这些化学物质内承载药物的成份的物质的溶解水平能达到理想的水平。