[发明专利]3－(1－羟基－亚戊基)－5－硝基－3H－苯并呋喃－2－酮,其制备方法及用途

说明书

本发明涉及3-(1-羟基-亚戊基)-5-硝基-3H-苯并呋喃-2-酮和它的酮互变异构体形式3-(1-氧代戊基)-5-硝基-3H-苯并呋喃-2-酮。

3-(1-羟基-亚戊基)-5-硝基-3H-苯并呋喃-2-酮是一种可用作合成中间体的新型化合物。具体地说，它可通过在酸性介质中简单加热的方法经水解、脱羧和环化反应转化为2-丁基-5-硝基苯并呋喃。

2-丁基-5-硝基苯并呋喃可在抗心律不齐药dronedarone的合成中用作中间体。

因此，本发明提供对应于式(Ⅰ)的3-(1-羟基-亚戊基)-5-硝基-3H-苯并呋喃-2-酮：和它的对应于式(Ⅱ)的酮互变异构体形式3-(1-氧代戊基)-5-硝基-3H-苯并呋喃-2-酮：

本发明还提供一种制备对应于式(Ⅰ)的化合物及其酮互变异构体形式(Ⅱ)的方法。

  最后，本发明提供对应于式(Ⅰ)的化合物或其酮互变异构体形式(Ⅱ)作为合成中间体的应用，尤其是在制备有效药物成分方面的应用。

具体地说，本发明提供对应于式(Ⅰ)的化合物及其制备方法。

本制备方法的特征在于在30℃以上的温度且任选存在戊酸的条件下将5-硝基-3H-苯并呋喃-2-酮与戊酸酐和戊酸盐反应，然后将得到的化合物酸化并分离出所期望的产物。

  本操作方法是对J.N.Chatterjea在印度化学协会杂志33卷第3期(1956)175-182页和印度化学协会杂志34卷第4期(1957)299-305页中所述方法的改进。

对方法的改进之处涉及反应末尾处要进行反应混合物酸化过程，该过程能够使所期望产物更好地分离。第二个改进之处涉及反应所需的酸酐量减少。

在实施按本发明方法所采用的优选条件下，1摩尔5-硝基-3H-苯并呋喃-2-酮与1到5摩尔戊酸酐、0.1到2摩尔戊酸盐和0到1.5摩尔戊酸反应后，将得到的混合物酸化，然后，若需要的话，将所期望的产物分离出来。

在实施按本发明方法所采用的另一优选条件下，1摩尔5-硝基-3H-苯并呋喃-2-酮与2摩尔戊酸酐和1摩尔戊酸盐反应后，将得到的混合物酸化，然后分离出所期望的产物。

在按本发明方法的实施过程中，戊酸盐可以是钠盐、钾盐或叔胺盐。此类盐可由戊酸与一种碱即时配制，优选当场制备。

在按本发明方法的实施过程中，将得到的混合物与一种酸接触。此类酸优选为稀硫酸，实际上，它能使所期望的最终产物更好地回收。

在实施按本发明方法所采用的另一优选条件下，得到的粗产物可在一种酸中重结晶。此类酸最好是乙酸。

本发明还提供对应于式(Ⅰ)的化合物或其酮互变异构体形式(Ⅱ)在生产合成中间体过程中的应用。具体地说，本发明提供可在合成抗心律不齐药dronedarone过程中用作中间体的2-丁基-5-硝基苯并呋喃的生产方法。

以下实施例能更好地了解本发明。

实施例1

将下列化合物加入三颈烧瓶：-478.7g(2.57mol)戊酸酐-131.3g(1.285mol)戊酸-81.6g(0.771mol)碳酸钠-230g(1.285mol)5-硝基-3H-苯并呋喃-2-酮并将混合物搅拌下升到80℃温度6小时时间。

将混合物冷却到20℃，在15分钟时间内逐步加入以下化合物：-377.8g(0.771mol)稀释到20％的硫酸。

将混合物的温度升到约40℃。

然后将悬浮液冷却到20℃，滤出沉淀物，先后用250ml去离子水和250ml庚烷洗涤。

于60℃减压条件下烘箱干燥后，得到纯度为95％的粗产物。

通过在乙酸中重结晶的方法得到纯的3-(1-羟基-亚戊基)-5-硝基-3H-苯并呋喃-2-酮。