[发明专利]具有抗神经缺血缺氧损伤作用的胺衍生物及其在医药学中的应用

说明书

本发明涉及具有预防或治疗神经损伤尤其是缺血缺氧损伤作用的胺衍生物、其立体异构体、其药用盐，其制备方法及其在预防或治疗神经缺血缺氧损伤如脑卒中、短暂性脑缺血发作、脑梗死、椎-基底动脉供血不足、脑血管性痴呆、高血压性脑病、脑水肿、脑外伤等疾病中的应用。

脑血管病是严重危害人类健康的重大疾病，按病变性质可分为缺血性和出血性脑血管疾病两大类，尤其前者的发病率高、死亡率和致残率也很高，是全世界人口死亡和致残的一个重要原因。

缺血性脑血管疾病是一个在时间和空间上多环节、多变量的病理生理过程。其发病机理复杂，目前尚未完全阐明，已有的脑缺血的病理机制包括：兴奋性氨基酸释放过多、细胞内钙超载、氧自由基生成增加、代谢性酸中毒等。正在研究中的脑缺血治疗药物包括：mGlu受体拮抗剂、iGlu受体拮抗剂、mGlu受体激动剂、Glu受体甘氨酸结合位点阻滞剂、自由基清除剂、钠通道阻滞剂、钙通道阻滞剂、腺苷受体激动剂等。这些治疗药物存在不同程度的缺陷，如：有的不能通过血脑屏障，仅在离体条件下有治疗作用；有的仅对某些生化指标有改善作用，无确切的临床疗效；有的产生严重的不良反应等。总之，尚未有理想的具有确切疗效的公认治疗药物；也无确切的公认治疗靶标。因此，研究和开发抗缺血性脑损伤的新型药物具有十分重要的意义。

本申请的通式I_a胺衍生物及通式I胺衍生物在预防或治疗脑卒中等方面的用途尚未见报道。

本发明的目的在于寻找并开发新的预防或治疗神经缺血缺氧损伤的药物，尤其是预防或治疗脑卒中、脑缺血、脑梗死、椎-基底动脉供血不足，脑血管性痴呆、高血压性脑病、脑水肿、脑外伤等。

本发明人经广泛深入研究，现已发现具有抗神经缺血缺氧损伤作用的式I_a或式I所示的胺衍生物，该类化合物可用于预防或治疗脑血管疾病如脑卒中等。研究表明，式I_a或式I所示的氨衍生物具有抗神经细胞缺血缺氧损伤的作用。进一步的合成与研究表明，本发明所包括的衍生物与适当的无机酸或有机酸形成的药用盐同样具有抗神经细胞缺血缺氧损伤的作用。本发明基于上述发现得以完成。

本发明第一方面涉及通式I所示的胺衍生物、其异构体、消旋体或光学异构体、其药用酸加成盐、其酰胺或其酯在制备可用于预防或治疗脑与脊髓等神经缺血缺氧损伤的药物中用途，

其中：

R₁、R₂、R₃分别代表氢原子、C_1-20的饱和或不饱和的直链或支链脂肪烃、C_3-20的环烷烃基、取代C_3-20环烷烃基、C_5-20的芳香烃基、取代C_5-20芳香烃基、C_5-20杂环烃基、取代C_5-20杂环烃基、α-羟基C_2-20烷基、α-C_1-10烷羰氧C_1-10烷基、C_6-14α-芳羰氧基C_1-10烷基、α-取代C_6-14芳羰氧基C_1-10烷基、α-C_1-10烷氧基C_1-10烷基、α-取代C_5-10芳氧基C_1-10烷基、α-氨基C_1-20烷基、α-C_1-10烷胺基C_1-10烷基、α-C_5-14芳胺基C_1-10烷基、α-取代C_5-14芳胺基C_1-10烷基、α-C_1-10烷酰胺基C_1-10烷基、α-C_6-14芳酰胺基C_1-10烷基、α-取代C_6-14芳酰胺基C_1-10烷基；