[发明专利]色调变化得到改善的咪唑立宾片剂

说明书

本发明涉及无包装状态下色调变化得到改善的咪唑立宾片剂及改善咪唑立宾片剂色调的方法。

咪唑立宾[化学名：4-氨基甲酰-1-β-D-呋核咪唑-5-油酸酯]是作为抑制肾移植排斥反应等的抑制免疫作用、狼疮肾炎、慢性关节炎等的治疗药的优良药剂。日本特公昭49-12720号公报或日本特公平6-15556号公报公开了咪唑立宾的物性和制造方法，咪唑立宾已经作为口服用片剂销售。

市售的片剂是白色的裸片，此裸片在施以PTP铝膜的包装形态中，确认了长期的保存稳定性，没有看到特别的变化。

本发明的目的在于，提供符合今后可能对医药市场提出的各种要求的、含有优良的咪唑立宾的片剂。

如上所述，市售的片剂被确认长期的保存稳定性，在通常的使用状况中没有特别应该注意的问题。

可是，本发明者们近年在很多医院设施中，以节约劳力和提高服药的柔性等为目的，考虑利用片剂自动片剂分包机等的、实施片剂、胶囊剂的一次服用剂量的分包的可能性时，对于在以往的咪唑立宾片剂中，是否带来什么问题，进行了根本的研究。

假如，用自动片剂分包机进行一次服用剂量分包时，考虑去掉片剂的PTP包装等不得不置于无包装的状态，进而根据场合也会引起根本不允许长时间保存在自动片剂分包机内的情况。在此关于以往的咪唑立宾片剂，即使是适用这样的情况的场合，也研究是否未发生问题。

其结果，本发明者们新得到在这样的无包装状态的保存下可使片剂变色的研究结果。即，得到如下见解：以往的咪唑立宾片剂在温度25℃、湿度50％附近的相对湿度的环境条件下所设置的自动片剂分包机内在无包装状态下保存4周时间时，片剂变色。

关于在这样的无包装状态下的自动片剂分包机保存，使片剂变色的原因的研究，本发明者们最初考虑自动片剂分包机的盒用树脂成分的影响，进行树脂成分和以往的咪唑立宾片剂的接触试验，但得到未必有影响的结论。进而在与设置上述的自动片剂分包机的外部环境相同的条件，即在温度25％、湿度50％附近的相对湿度的恒温恒湿机中的稳定性试验中，也没看到以往的咪唑立宾片剂变色。自动片剂分包机，为了保持片剂的质量，考虑避光和防湿等的一般的变质原因，尽管是在相同条件下，可是在自动片剂分包机的内部和外部中，前者变色、后者不变色的结果，因此，推测在自动片剂分包机内的片剂的变色有通常考虑的温度、湿度、光等以外的变质原因。

重复多次实验，本发明者们已经发现此变色原因，氮氧化物起着重要的作用，对咪唑立宾尤为特别。

本发明者们为了解决这样的问题，进行了在自动片剂分包机内及氮氧化物氛围中的保存实验，进行了在无包装状态防止变色的应得到含有咪唑立宾的片剂的锐意研究。其结果，通过用药学允许的涂膜基剂被覆以往的裸片，则可防止变色，从而完成本发明。

即，本发明是由含有作为有效成分的咪唑立宾的芯体和被覆该芯体的药学容许的涂膜基剂构成，崩解时间为30分钟内的无包装状态下改善了色调变化的咪唑立宾片剂。

本发明的咪唑立宾片剂，例如对于将该片剂在约20ppb的氮氧化物的氛围下放置4周的前后的芯体表面的色调变化，优选的是色差计的测定的ΔE是3以内。进而对于将该片剂在约25ppm的氮氧化物的氛围下放置1小时的前后的芯体表面的色调变化，优选的是色差计的测定的ΔE是3以内。

另外，本发明是含有在作为有效成分的咪唑立宾的芯体上被覆药学容许的涂膜基剂将崩解时间作成30分钟以内的改善无包装状态的咪唑立宾片剂色调变化的方法。

以下，详细地说明本发明。

本发明所用的咪唑立宾[化学名：4-氨基甲酰-1-β-D-呋核咪唑-5-油酸酯]是作为抑制肾移植的排斥反应等的抑制免疫作用、狼疮肾炎、慢性关节炎等的优良治疗药。其制造方法是如上述公知的，作为咪唑立宾也可以是一水合物，但特别优选的是无水物。作为无水物，已在日本特公平6-15556号公报公开，已知有A型无水物和B型无水物，但任何一个都可以，特别优选的是B型无水物。另外，除了上述文献之外，“日本药局方外医药品规格1997”复刻版也记载了咪唑立宾的无水物。