[发明专利]三七多糖的三糖片段及其二聚体的合成

说明书

本发明属于有生物活性的寡糖衍生物的制备领域。

寡糖及其衍生物在新药的开发中占有越来越重要的地位。如灵芝多糖、香菇多糖、裂褶多糖、茯苓多糖等作为抗癌辅助药物已在临床使用；硫酸酯化的香菇多糖、木聚糖和肝素、Kappa-卡拉胶等都具有一定的抗HIV活性。国外已把Globo-H用于乳腺癌的临床治疗(Angew Chem Int Ed Engl，1997，36，125)，Echinocoside用于增强白细胞的噬菌作用(Plant Physiol.2000，124，507)。三七多糖或其皂甙是五加科植物三七(Panax notoginseng(Burk)F.H. Chen)干燥根的药效成份，中国药典一部(1995年版)记载三七有散瘀止血、消肿止痛的功能，用于咳血、吐血、便血、崩漏、外伤出血、胸肢刺痛、跌扑伤痛等症。组成三七多糖的重复单元为α-L-阿拉伯呋喃糖基-(1→6)-[β-D-半乳吡喃糖基-(1→3)]-D-半乳吡喃糖的三糖。

本发明的目的在于提供一种简易的三七多糖活性结构单元(或衍生物)的化学合成法。核心是用3，4-位异丙叉化的半乳吡喃糖苷为构筑模块，利用半乳吡喃糖上3，4位和4，6位的不同化学选择性来合成3，6-支化的半乳糖寡糖衍生物。

本发明的合成方法在于：1)用3，4-位保护的D-半乳吡喃糖苷2为糖基受体，以全苯甲酰化的α-L-阿拉伯呋喃糖基三氯乙酰亚胺酯1为供体的偶联反应可得到高产率的1→6连接的双糖衍生物，如3。2)3经酰化反应(如苯甲酰氯和吡啶)得衍生物4。3)90％的三氟乙酸水溶液处理4，制得相应的二醇5。4)全苯甲酰化的α-D-半乳吡喃糖基三氯乙酰亚胺酯6为供体与5的偶联反应可得到高产率的1→3连接的三糖衍生物7。5)甲醇钠的甲醇溶液或氨气的甲醇溶液中脱除所有的酰基保护基，得天然三七多糖的核心三糖8。图中，R¹可为芳烃衍生物或1到18个碳的烷基衍生物，R、R²、R³为醇的酰基保护基，如乙酰、苯甲酰基等。含天然三七多糖的三糖结构单元的二聚体六糖的合成按如下方法进行：1)以1，2乙叉基保护的D-半乳吡喃糖9为糖基受体合成一个供体三糖10(合成方法参见我们以前的专利：申请号：00121318.0)。2)用3，4-位异丙叉化的D-半乳吡喃糖硫苷11为糖基供体，与二醇5偶联反应可制得3，6支化的三糖衍生物12。12经乙酰化反应(乙酸酐和吡啶)得衍生物13。3)90％的三氟乙酸水溶液处理13，制得相应的三糖二醇14。4)供体三糖10和三糖二醇14的偶联反应可制得六糖15。5)甲醇钠的甲醇溶液或氨气的甲醇溶液中脱除所有的酰基保护基，得天然三七多糖活性结构单元的α二聚体16。图中，R¹可为芳烃衍生物或1到18个碳的烷基衍生物，R、R²、R³为醇的酰基保护基，如乙酰、苯甲酰基等。所述的的糖基化反应(偶联反应)催化剂为三甲基硅三氟甲磺酸酯(TMSOTf)或三氟化硼乙醚溶液。溶剂可为无水二氯甲烷、乙腈、乙醚、甲苯等。反应温度为-42-零度。

3，4-氧-异丙叉基-α-D-半乳吡喃糖甲基苷(22)--9.049克α-D-半乳吡喃糖甲基苷20(46.6毫摩尔)溶于150毫升的丙酮中，加入2，2-二甲氧基丙酮46毫升(178.65毫摩尔)和含一个结晶水的对甲苯磺酸375毫克。反应在室温下搅拌7小时，用三乙胺中和到PH值为8到9用1/1的石油醚-乙酸乙酯过柱分离得纯品6.54克(27.96毫摩尔)，产率60％。