[发明专利]光学纯R－和S－2－羟基－4－芳基丁酸的合成方法

说明书

本发明属有机合成技术领域，特别是关于光学纯R-和S-2-羟基-4-芳基丁酸的合成方法。

光学纯R-和S-2-羟基-4-芳基丁酸是一类非天然的α-羟基酸，该类羟基酸及其酯或具有不同的生理活性或是合成具有生理活性的医药、农药的重要中间体。如R-和S-2-羟基-4-苯基丁酸乙酯是合成血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)类治疗高血压和充血性心力衰竭(CHF)药物的重要中间体。特别是用于依那普利(enalapril)、苯那普利(benazepril)、地拉普利(delapril)、喹那普利(quinapril)、赖诺普利(lisinopril)、西拉普利(cilazapril)、雷米普利(ramipril)、莫西普利(moexipril)以及imidapril、spirapril、indolapril和alacepril等血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)的合成。

1992年日本专利(JP04200391)报道消旋的2-羟基-4-苯基丁酸经脂肪酶拆分可得R-2-羟基-4-苯基丁酸和S-2-羟基-4-苯基丁酸，收率19％，光学纯度达97％。1995年Chadha，A.等人在Tetrahedron Lett.1995，6(3)，651页上也报道消旋的2-羟基-4-苯基丁酸经脂肪酶拆分可得R-2-羟基-4-苯基丁酸和S-2-羟基4-苯基丁酸，光学纯度达99％。1992年，日本专利(JP05335886)用由L.Dextranicum IFO 27310产生的酶Leuconostoc在NADPH存在下，于磷酸盐缓冲液中，不对称还原2-氧代-4-苯基丁酸为R-2-羟基-4-苯基丁酸，收率68％。同年的日本专利(JP0471494)也用酶法还原2-氧代4-苯基丁酸为R-2-羟基-4-苯基丁酸，光学纯度达100％，收率95％。1993年，世界专利(WO9313215)用乳酸脱氢酶还原2-氧代-4-苯基丁酸为R-2-羟基-4-苯基丁酸，光学纯度达97％。同年的日本专利(JP05192190)用微生物水解消旋的2-羟基-4-苯基丁腈得R-2-羟基-4-苯基丁酸，光学纯度达95％。1989年的欧洲专利(EP329156)用光学纯1-对甲苯基乙胺和N-羟乙基苯乙胺分别拆分消旋的2-羟基-4-苯基丁酸，收率61％，光学纯度达99％。1991年的西班牙专利(ES2019241)和1993年的西班牙专利(ES2035800)都用廉价的氯霉素中间体拆分消旋的2-羟基-4-苯基丁酸得R-2-羟基-4-苯基丁酸和S-2-羟基-4-苯基丁酸，但该法很难重复。2000年，Backvall，J-E等人在Org.Lett.2000，2(8)，1037页上报道了用手性钌络合物动力学拆分α-羟基酸酯，但该法不适用于2-羟基-4-苯基丁酸甲酯的拆分，其光学纯度仅18％。1987年，Yamamoto，H.等人在J.Med.Chem.1987，30(11)，1984页上报道将2-氧代-4-苯基-3-丁烯酸制成手性的孟酯经钯碳不对称透导还原合成R-2-羟基-4-苯基丁酸，三步总收率25％，但孟醇较贵。1993年，Pedrosa，R.等人在Tetrahedron Lett.1993，34(51)，8325页上也报道用手性诱导合成R-2-羟基-4-苯基丁酸，收率64％，光学纯度达98％。同年，汽巴公司的Blaser，H.U.等人在Stud.Surf.Sci.Catal.1993，78，139页上报道用非均相催化氢化还原2-氧代-4-苯基丁酸乙酯为R-2-羟基-4-苯基丁酸乙酯，光学纯度只达80％。1992年的日本专利(JP0418050)在L-脯氨酸存在下，用硼氢化钠还原2-氧代-4-苯基-3-丁烯酸得R-2-羟基-4-苯基-3-丁烯酸，收率73％，光学纯度达94％，进一步催化加氢得R-2-羟基-4-苯基丁酸。

本发明的目的是提供一种简单通用，操作便捷，选择性高，收率好，成本低，易于工业化的光学纯R-和S-2-羟基-4-芳基丁酸的合成方法。

本发明的目的是采用以下技术方案实现的：

以L-或D-苹果酸为手性源，经下述步骤：

(a)与乙酰氯或乙酸酐进行羟基保护和脱水成酐反应，制得S-或R-2-乙酰氧基丁二酸酐(I)；

(b)用I与苯或其他芳香化合物进行弗瑞德-克拉夫兹(Friedel-Crafts)选择酰化反应，得S-或R-2-羟基-4-氧代-4-芳基丁酸(II)或S-或R-2-乙酰氧基-4-氧代-4-芳基丁酸(III)；

(c)II经还原氢解，得S-或R-2-羟基-4-芳基丁酸(IV)；