[发明专利]制备(完全外消旋)－α－生育酚的方法

说明书

本发明涉及通过用酸催化三甲基氢醌(TMHQ)与异植醇(IP)或植醇(PH)在溶剂中缩合来生产(完全外消旋)-α-生育酚的新方法。已知(完全外消旋)-α-生育酚(或现有技术中大部分表示为“d,1-α-生育酚”)是2,5,7,8-四甲基-2-(4’,8’,12’-三甲基-十三烷基)-6-苯并二氢吡喃醇(chromanol)(α-生育酚)的非对映体混合物,它是维生素E中活性最强并且在工业上最为重要的一种。

文献中记载了多种通过将TMHQ与IP或PH在催化剂或催化剂系统的存在下在溶剂或溶剂系统中缩合来生产“d,1-α-生育酚”(在以下综述的文献中如此命名)的方法。这些方法可以追溯到Karrer等,Bergel等以及Smith等的研究工作[参见《瑞士化学学报》(Helv.Chim.Acta)21,520-(1938),《自然》(Nature)142,36-(1938)以及《科学》(Science)88,37-(1938)和《美国化学会志》(J.Am.Chem.Soc.)61,2615-(1939)]。Karrer等人用TMHQ和植基溴化物在无水氯化锌(ZnCl₂；Lewis酸)的存在下合成了d,l-α-生育酚，而Bergel和Smith等人则使用了TMHQ和PH作为原料。随后进行了一些改进，例如采用其它的溶剂和Lewis酸。在Karrer等人研究的基础上，于1941年开发出了一种有价值的生产d,l-α-生育酚的方法，该方法是以TMHQ与IP在催化剂系统ZnCl₂/盐酸(HCl)的存在下进行缩合为基础(美国专利2,411,969)。随后的出版物例如日本专利公开说明书54380/1985、64977/1985和226979/1987[化学文摘(C.A.)103.123731s(1985),C.A.103,104799d(1985)和C.A.110,39217r(1989)]描述了在存在锌和/或ZnCl₂以及布朗斯台德酸(质子酸)例如氢卤酸如HCl、三氯乙酸、乙酸等，特别是ZnCl₂/HCl作为催化剂系统的条件下进行该缩合反应。这些以及其它公开的以ZnCl₂与布朗斯台德酸组合为特征的方法的缺点是酸的腐蚀性，以及由于需要大量ZnCl₂进行催化所造成的含有锌离子的废水污染。

在德国专利960720和1015446以及美国专利3,444,213中描述了通过将TMHQ与植基氯化物、PH或IP在三氟化硼(BF₃)或其乙醚合物(BF₃·Et₂O)的存在下反应生产d,l-α-生育酚的方法。但是，BF₃也有腐蚀性。

此外，在欧洲专利公开说明书(EP)100471中描述了TMHQ与IP或PH在存在Lewis酸例如ZnCl₂、BF₃或三氯化铝(AlCl₃)和强酸例如HCl以及胺盐作为催化剂系统的条件下的缩合反应。在较早的专利公开说明书DOS 2606830中，在与TMHQ在ZnCl₂的存在下进行缩合之前，将IP或PH用氨或胺预处理。这两种情况均存在腐蚀性的问题。

另一种有价值的从TMHQ和IP生产d,l-α-生育酚的方法包括使用分离的TMHQ-BF₃或-AlCl₃复合物以及以硝基化合物为特征的溶剂混合物(DOS 1909164)。该方法由于其反应条件温和而在很大程度上避免了不利副产物的形成。以IP和使用的溶剂混合物二氯甲烷/硝基甲烷计，d,l-α-生育酚的收率为77％。但是，使用这样的溶剂混合物是不利的。

在Bull.Chem.Soc.Japan 50,2477-2478(1977)中公开了通过将TMHQ与IP用金属离子(Zn²⁺、Sn²⁺和Sn⁴⁺)的阳离子交换树脂复合物缩合生产d,l-α-生育酚的方法；除了其它缺点外，该方法所给出的产物收率也不理想。

在美国专利3,459,773中描述了使用大网络离子交换剂例如Amberlyst15作为TMHQ与IP缩合的催化剂。但是，不能以所需的纯度得到d,l-α-生育酚。