[发明专利]眼用制剂

说明书

本发明涉及含有环孢菌素的局部眼用制剂。

环孢菌素是一类具有许多药效性能的非极性环状寡肽。

更具体地说，已知它们具有免疫抑制和抗炎活性，并且已有报道其在促进或重建患有免疫调节的干性角膜结膜炎患者的泪腺眼泪分泌中是有效的。

大多数含有环孢菌素A和少数含有环孢菌素B到I的天然来源的环孢菌素能够从多孢霉菌(trichoderma polysporum)真菌中得到。

象许多类似物和异构体一样，环孢菌素也能够合成获得。

在环孢菌素中做过最广泛研究和用于药学的环孢菌素是环孢菌素A。

通过改善泪腺中环孢菌素的吸收能够促进环孢菌素特别是环孢菌素A在促进或重建泪腺的眼泪分泌的活性。

由于环孢菌素在水中的溶解度非常低(对环孢菌素A来说20-30μg/mL)，所以很难制备含有溶于水介质中的环孢菌素的眼用组合物。

这也正是已知亲脂性的环孢菌素以油为主的制剂使用的原因。

US-A-4,839,342描述了一种局部眼用组合物，它含有环孢菌素，特别是环孢菌素A和赋形剂来增加患有由于泪腺机能障碍而眼睛缺乏眼泪的患者产生眼泪。具体描述的赋形剂是橄榄油、花生油、蓖麻油、聚乙氧基化的蓖麻油、矿物油、凡士林、二甲基亚砜、醇、脂质体、硅酮油或其混合物。

FA-A-2,638,089描述了一种局部眼用组合物，它含有环孢菌素作活性成分和植物油如橄榄油、花生油、蓖麻油、芝麻油和玉米胚油作载体，以及凡士林来治疗影响眼睛的疾病和免疫的或炎性症状，尤其是干性角膜结膜炎(KCS)或眼睛干燥。

尽管如此，以油为基质的眼用局部制剂具有许多缺点，如在眼睛中的不舒服的感觉，或者导致视力模糊。而且，所用的油会增强眼睛干燥的症状。

含有环孢菌素的油为基质的眼用局部制剂的物理形态也是不稳定的，这是因为环孢菌素容易发生形态变化并形成沉淀。

而且，这些制剂的生物利用度很差，眼睛的耐受性低，表现为刺激眼睛。

为了把上述一些缺点如使用的不舒适降到最小，并且改善药剂的生物利用度和耐受性，WO 95/31211建议减少油的用量并且把油相分散到水溶液中形成乳剂，得到一种以水和油为基质的乳剂形式的眼用局部制剂，含有环孢菌素并混有长链脂肪酸的甘油三酯如蓖麻油和多乙氧基醚。该制剂也含有乳化剂如Pemulen^。

为了解决环孢菌素的沉淀问题同时改善该制剂的生物利用度和耐受性，US-A-5,951,971建议一种含水的眼用局部制剂，它不含油，含有0.01到0.075％(w/v)浓度的环孢菌素、水和0.1到3％(w/v)用量的表面活性剂，加入表面活性剂是为了改善环孢菌素在水中的溶解度并且选自于聚乙氧基化的烷基酯、多乙氧基化烷基苯基醚、多乙氧基化烷基醚及其混合物。按照US-A-5,951,971，已经发现也称为吐温80的多乙氧基醚不适合作表面活性剂，因为它缺乏可以足够高地把环孢菌素以所需浓度溶于水中的活性。

本发明的目的就是通过提供一种含有环孢菌素的水为基质的眼用局部制剂克服上述所有缺点尤其是物理稳定性问题且改善该制剂在结膜、角膜和泪腺中的生物利用度以及眼睛对该制剂的耐受性。

当发明人发现了当把本发明制剂局部给药到眼睛上时，在含有环孢菌素的含水眼用制剂中存在的透明质酸和多乙氧基醚可出人意料地使环孢菌素溶解同时又改善了该制剂在结膜、角膜和泪腺中的生物利用度和眼睛对该制剂的耐受性，从而达到了上述目的。

透明质酸是一种生物原广泛分布在自然的粘多糖。尤其是存在于不同动物组织如脐带、滑液、玻璃体、鸡冠和各种结缔组织如皮肤和软骨中。

从化学上讲，透明质酸是一种糖胺聚糖并且由形成分子量为13×10⁶道尔顿的直链的不同的D-葡糖醛酸和N-乙酰-葡糖胺的重复基团组成。

透明质酸或其盐特别是透明质酸钠的药用已经在文献中进行了广泛的描述。由于透明质酸或其盐是非免疫物质并具有亲水和粘弹性能，它们作为眼睛玻璃体液或者作为眼科手术中的支持介质已经使用了许多年，正如在US-A-4,141,973中所描述的。

透明质酸在眼科中的其他用途也已经有过描述。

这样，EP-A-0,698,388描述了一种含水的眼用组合物，它含有0.05到2％浓度的透明质酸盐作为增加粘度的药剂，用作人工眼泪。

WO-A-89/017772描述了含有环孢菌素的油为基质的局部眼用组合物，目的是提高和重新建立泪腺的眼泪分泌。透明质酸已被加入作为添加剂或额外活性剂列入制剂的产品名单中。