[发明专利]硫酸多粘菌素E注射液的制备方法

说明书

本发明涉及一种多肽类抗菌药硫酸多粘菌素E注射液的制备方法，属于兽用药物制剂领域。

多粘菌素E从多粘芽孢杆菌的培养液中分离提取，其结构式如下：

临床上常用多粘菌素E的硫酸盐即硫酸多粘菌素E。

目前，国内上市产品中无硫酸多粘菌素E注射液。由于硫酸多粘菌素E直接溶于注射用水形成的溶液长期放置不稳定，肌肉注射对组织存在一定的刺激性，所以不能简单地用硫酸多粘菌素E直接溶于注射用水制备硫酸多粘菌素E注射液。

本发明的目的是提供一种直接由硫酸多粘菌素E为原料，加入一定的附加剂，制成硫酸多粘菌素E注射液的方法。该方法工艺简便，成本低，有效克服了硫酸多粘菌素E在注射用水中的不稳定性、肌肉注射时对组织刺激性强等缺陷。

本发明目的是这样实现的：以硫酸多粘菌素E为原料，首先将硫酸多粘菌素E加入注射用水中，搅拌使其充分溶解后，加入常规量局部止痛剂——盐酸普鲁卡因、常规量等渗调节剂——氯化钠，再用碱性调节剂——氢氧化钠调PH至3.5-5.0，用注射用水将其稀释至规定浓度后，进行灭菌过滤、灌瓶、充惰性气体置换出瓶内空气、密封等常规处理后，即得符合标准的硫酸多粘菌素E注射液。

也可将反应溶液经常规过滤、密封加热再灭菌处理。

常用局部止痛剂，除盐酸普鲁卡因外，尚可选用盐酸丁卡因、盐酸利多卡因、三氯叔丁醇，其常规用量一般满足以下含量要求即可：

选用盐酸普鲁卡因作局部止痛剂，注射液中含盐酸普鲁卡因1.0％；

选用盐酸丁卡因作局部止痛剂，注射液中含盐酸丁卡因0.25％；

选用盐酸利多卡因作局部止痛剂，注射液中含盐酸利多卡因0.5％；

选用三氯叔丁醇作局部止痛剂，注射液中含三氯叔丁醇0.5％。

常用等渗调节剂，除氯化钠外，尚可选用无水葡萄糖，含水葡萄糖、山梨醇、甘露醇、依地酸二钠，其常规用量一般满足以下含量要求即可：

选用氯化钠作等渗调节剂，注射液中含氯化钠0.9％；

选用无水葡萄糖作等渗调节剂，注射液中含无水葡萄糖5.0％；

选用含水葡萄糖作等渗调节剂，注射液中含带水葡萄糖5.5％；

选用山梨醇作等渗调节剂，注射液中含山梨醇5.6％；

选用甘露醇作等渗调节剂，注射液中含甘露醇5.0％；

选用依地酸二钠作等渗调节剂，注射液中含依地酸二钠4.44％；

常用碱性调节剂，除氢氧化钠外，亦可选用碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钾等碱性物质，其用量以控制注射液的PH值在3.5-5.0范围为限。

对采用本发明方法制备的硫酸多粘菌素E注射液，进行了局部组织刺激性试验、长期稳定性试验及临床疗效观察试验。试验结果表明，该方法制备的硫酸多粘菌素E注射液组织刺激性小，稳定性能良好，临床应用疗效确切。

采用本发明方法制备的硫酸多粘菌素E注射液提高了硫酸多粘菌素E在制剂中的稳定性，降低了硫酸多粘菌素E的组织刺激性，同时生产操作简便、生产成本低。

为进一步理解本发明，请参见下列实施方式。下列实施方式不作本发明的权利范围限制条件。

实施方式1：

将硫酸多粘菌素E原料2500mg(已折合成纯药)与80ml注射用水混合，充分搅拌使其溶解后，加入盐酸普鲁卡因1000mg，继续搅拌使其溶解，再用465mg氯化钠调等渗，用氢氧化钠调PH至3.5-5.0，再用注射用水将其稀释至100ml，浓度为2.5％，进行灭菌过滤、灌瓶、充惰性气体置换出瓶内空气、密封等常规处理后，即得符合标准的硫酸多粘菌素E注射液。

也可将反应溶液经常规过滤、密封加热再灭菌处理。其处方如下：

硫酸多粘菌素E       2500mg(已折合成纯药)

盐酸普鲁卡因        1000mg

氯化钠              465mg

氢氧化钠            适量

注射用水            100ml

实施方式2：

将硫酸多粘菌素E原料1000mg(已折合成纯药)与80ml注射用水混合，充分搅拌使其溶解后，加入盐酸普鲁卡因1000mg，继续搅拌使其溶解，再用600mg氯化钠调等渗，用氢氧化钠调PH至3.5-5.0，再用注射用水将其稀释至100ml，浓度为1.0％，进行灭菌过滤、灌瓶、充惰性气体置换出瓶内空气、密封等常规处理后，即得符合标准的硫酸多粘菌素E注射液。

也可将反应溶液经常规过滤、密封加热再灭菌处理。其处方如下：

硫酸多粘菌素E       1000mg(已折合成纯药)