[发明专利]制备异二氢吲哚的新方法

说明书

本发明涉及一种制备异二氢吲哚的新方法。

异二氢吲哚是一种广泛应用的，尤其是用于制备药物活性成分的合成中间体。

具体而言，异二氢吲哚是合成通式(Ⅰ)的2-(s)-苄基-4-氧代-4-(顺式-全氢化异氮茚-2-基)丁酸：及其药物可接受的盐和其水合物的重要中间体

通式(Ⅰ)的化合物，及其加成盐和水合物，具有特别有价值的药理学性能。它们是很强有力的胰岛素分泌体，使其在治疗非胰岛素依赖型糖尿病中很有用。通式(Ⅰ)的化合物、其制备方法及其治疗应用在专利文献EP0507534中已有描述。其工业制备方法描述在专利文献WO99/01430中。鉴于这种化合物的药学价值，能够用高性能的工业合成方法得到中间体异二氢吲哚是重要的。

制备异二氢吲哚的许多方法已经公知。

然而，文献中没有描述这样的方法，该方法能获得具有满意的纯度和产率的异二氢吲哚，同时又容易转移到工业规模，并且从经济效益角度看是有益的。

通过苯邻二甲酰亚胺的电解还原或化学还原制备异二氢吲哚的方法描述在杂志“Bull.Soc.Chim.France”1956，第906-910页、“J.Pharm.Sci.”1964,53(8)，第981页和“J.Org.Chem.”1988,53(22)，第5381-5383页中。

然而，这些方法不能得到产率大于50％的异二氢吲哚。

通过α,α’，-二溴-二甲苯在对-甲苯磺酰胺存在下环化，随后将所得N-(对-甲苯磺酰)-异二氢吲哚去保护来制备异二氢吲哚的方法描述在“J.Org.Chem”1957,22,1255-1256页和“Org.Synth.Collect.”第Ⅴ卷，406～408页和1064-1066页中。

该方法除产率低以外(小于50％)，还有使用高催泪性(1acrimogenic)起始原料的缺点。

专利文献FR1577845和FR1578582描述了通过α,α’-二氯苯与六亚甲基四胺反应，随后将所得铵盐在HCl或SO₂介质中处理，然后将所得邻-氯甲基-苄胺化合物在碱性介质中环化来制备异二氢吲哚的方法。

该方法制备过程特别长，且不能得到满意产率的异二氢吲哚。

杂志“Izvestia Eng.Ed.”1959,1778-1780页描述了邻苯二甲腈在二噁烷/氨混合物中，在镍或钴存在时，和100-120atm、100℃下，进行氢化反应合成异二氢吲哚的方法。

该方法有许多缺点。不可能重现所述的产率(91～98％)。过滤除去催化剂和蒸馏除去溶剂后，在20毫巴真空中加热介质到120℃也不可能蒸馏出任何化合物。而且，在工业规模加工中，反应混合物中氨的存在要求特殊的装置以保护环境。

鉴于异二氢吲哚作为在合成药物活性成分，尤其是2-(S)-苄基-4-氧代-4-(顺式-全氢化异氮茚-2-基)丁酸中的中间体的价值，以及缺少一种能得到高产率和满意纯度的异二氢吲哚的制备方法，从采用廉价的起始原料但避免采用氨开始，本申请人进行了深入的研究，从而发展了一种制备异二氢吲哚的新方法。

该方法能在单一步骤中，通过商品邻苯二甲腈的简单催化氢化反应，而不添加氨来获得异二氢吲哚，产率大于75％'且纯度非常高。

为得到该结果，必须使用以下操作条件：

▲所用催化剂是5％的Pt/C。事实上，惊奇的是，在所有常用催化剂中，只有采用Pt/C能在合理的反应时间内得到异二氢吲哚(表1)。

Pt/C的用量为邻苯二甲腈重量的10～25％，优选20％。