[发明专利]磺化去氢松香酸盐及其制备方法和其用途

说明书

技术领域

本发明涉及一种制备可用于消化道溃疡、急慢性胃炎及糜烂性胃炎等疾病治疗药物制备的磺化去氢松香酸[化学名：1，4a-二甲基-1-羧基-6-磺基-7-异丙基-1，2，3，4，4a，9，10，10a-八氢菲]锌、铋盐及其制备方法和用途。

背景技术

消化道溃疡、胃炎与胃酸过多、胃蛋白酶活性、化学损伤及精神紧张等有关，幽门螺旋杆菌的感染也起着十分重要的作用。该类疾病发生率高，病程长，不易根治，且治疗费用高。临床上常采用酸中和剂如碳酸钙、氢氧化铝、组织胺受体阻断剂如雷尼替丁等、质子泵抑制剂如奥美拉唑、溃疡面保护剂如硫糖铝、生胃酮、金属铋盐等，或上述药物与抗生素的二联、三联疗法。然而，传统消化道溃疡的治疗药物如抗酸剂使用过多则易引起胃酸的过少，从而明显影响胃蛋白酶的消化活性，引起消化不良；且pH值过高又可引起继发性胃酸分泌过多；溃疡面保护剂如生胃酮具有类肾上腺皮质激素的作用，故可引起水钠潴留，出现水肿、血压升高、低血钾等症。各种抗生素虽然体外对幽门螺旋杆菌都具有较强的抑制作用，但临床上即使与质子泵类药物联合使用效果也不十分理想。这是因为一方面大多数抗生素在胃酸环境中不稳定，在胃粘膜表面很难达到有效的治疗浓度；另一方面易产生耐药性。因此，广泛推荐的二联、三联疗法也很难根除幽门螺旋杆菌的感染，且易复发。而一旦复发，则更会加速消化道癌变等其它疾病的发生。

因此，继续研究开发新型消化道溃疡药物十分必要。

本发明中涉及的磺化去氢松香酸早在三十年代即已报道，为制备纯去氢松香酸的中间体；七十年代报道其衍生物可用作去污剂，八十年代日本田边制药株式会社的研究发现其碱金属如钠、钾、锂盐，碱土金属如钙、镁及铝盐，以及各种含氮化合物等具有显著的胃粘膜保护、胃蛋白酶活性的抑制和无耐药性地杀灭幽门螺旋杆菌的作用等，因此可用作消化道溃疡及各种胃炎的治疗药物。同时，该类药物口服后主要从粪便中排出，尿中排出量很少，在大鼠组织、胎儿和母乳中均无药物残留，因此毒副作用很小。

传统中药松香中主要含有松香酸、松香酸酐、及多种松香酸的异构体，因此传统提取方法制备的松香酸得率均较低，且含有多种较难纯化除去的同分异构体，因此催化转位脱氢后很难得到纯的、单一构型的去氢松香酸，而必须先制备其易纯化的磺化去氢松香酸，再水解消除磺酸基得去氢松香酸，提取制备去氢松香酸的收率较低(均低于25％)。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是实现一种磺化去氢松香酸盐及其制备方法和其用途。本发明的这种新磺化去氢松香酸盐可治疗消化道溃疡、急慢性胃炎及糜烂性胃炎等疾病，采用本发明的方法制备磺化去氢松香酸及其盐，工艺简单，收率好。

为了解决上述技术问题，本发明采取以下技术方案：

一种磺化去氢松香酸盐，该化合物用下述通式(1)表示：

其中，R为Bi(OH)⁺⁺、或Zn⁺⁺、或2BiO、或1/2Zn H

n＝0-10。

本发明的磺化去氢松香酸盐的制备方法包括下述步骤：

(1)将松香与1∶0.1-1∶1.5倍重量的消石灰在160-600℃温度下搅拌1-5小时，得到固体松香钙；

(2)将上述固体松香钙采用C1-6的脂肪醇及其含水混合溶液、或是脂肪酸酯溶解，所用上述溶媒为固体松香钙的0.5-10倍，单位比为ml/g，并用矿酸调节上述溶液的pH值为5-9，获得松香酸；

(3)将上述松香酸在0.1-5％重量的5％-10％的钯/碳的催化剂作用下在200-300℃下反应1-5小时；或是直接在220-380℃高温下进行反应，反应后经冷却后，再加入0.5-10体积的溶媒，溶媒为甲醇、乙醇、丙醇、乙酸乙酯、苯、和甲苯中的任意一种，并继续回流1-3小时后，趁热过滤，冷却，放置过夜，析出结晶，过滤得去氢松香酸；

(4)将所得到去氢松酸加入予先冷却到-20～20℃的1-10倍重量的90-98％的硫酸中，搅拌反应0.5-10小时后，倾入冰水中，冰水的重量为硫酸重量的5-50倍，大量白色沉淀析出，过滤，滤饼水洗，并吸去水分后，用滤饼重量的0.5-10倍的冰醋酸加热溶解，放冷，析出结晶，过滤后干燥得磺化去氢松香酸；

或是，

(5)将得到的磺化去氢松香酸按照常规的方法制成磺化去氢松香酸单、双碱金属盐或碱土金属盐；