[发明专利]铂配合物及其制备方法和用途

说明书

本发明涉及铂配合物，以及其制备方法和在制备治疗癌症的药物中的应用。

癌症已成为人类健康的主要威胁之一，且呈明显上升趋势，癌症在美国已成为最主要的死亡因素，在我国癌症死亡率在城市中占各种死因的首位。因而我国已把抗癌药物的研究列为新药开发的最重要的战略性课题之一，研究新型的具有高效、低毒、高选择特性的抗癌药成为药物研究工作者长期的目标和任务。自60年代末，发现顺铂抗癌活性及其临床应用以来，尽管其毒性大及铂配合物较昂贵，但由于其良好的疗效，人们对于新型含铂抗癌药的研究仍然情有独钟，通过逐步创新提高，已发展到第三代。有资料表明，金属抗癌药物很可能将在某一特定载体的运送下进入某一特定的组织部位，达到对癌症的有效治疗。因而抗癌药物尤其是铂类抗癌药物，目前应解决的主要问题之一是研究对肿瘤细胞选择性强的新型药物，二是对肿瘤细胞有选择性杀伤作用的金属配合物。为了解决上述问题必须有新思路，选择对癌细胞有亲和力的载体方能达到目的。近年来的研究发现，一些稳定氮氧自由基能迅速穿越细胞膜和血-脑屏障，将其作为载体与某些已知抗癌药物相连接，能显著提高药物对癌细胞的选择性，并能使母体化合物的毒性降低而抗癌活性保持甚至增加，氮氧自由基可以作为抗癌药物的活性基团载体，提高药物的脂溶性，使药物易于穿过细胞膜，并优先积累于肿瘤组织之中。这说明含氮氧自由基的药物对癌细胞有靶向选择性，那么含氮氧自由基的铂抗癌药物是否对癌细胞也有靶向选择性呢？基于此，本发明人之一何键在中国科协第二届青年学术年会发表的“含稳定氮氧自由基的双重抗癌铂配合物的设计与探索”(中国科协第二届青年学术年会论文集，基础科学研究新进展，中国科学出版社，1995.6)一文，首次提出将稳定氮氧自由基与铂配合物结合，研究新型的具有高效、低毒、高选择特性的抗癌药的设想。在此之后《J.Inorg.Biochem.》1996，64(1)，69-77，发表了“Sythesis andantitumor activity of platinum(II)complexes withtrans-3，4-diamino-2，2，6，6-tetramethylpiperidine-1-oxyl”.该文报道了用K2PtCL4合成3，4二胺哌啶-1-氧自由基铂配合物，此配合物有抗癌活性。《Russ.Chem》1998，47(8)，1598-1602，发表了“Sythesisof dinitroxyl cis-diaminoplatinum(II)complexes and theirinteraction with DNA”.该文报道了含二个哌啶-1-氧自由基铂配合物，此配合物抗癌活性低于顺铂。上述二配合物虽然都含自由基，但都不是在已知抗癌药顺铂上引入自由基。

本发明的第一个目的是提供一类新的具有药用价值的铂配合物。

本发明另一目的是提供一种前述目的所述配合物的制备方法。

本发明目的之三是提供目的一所述配合物在制备治疗癌症的药物方面的用途。

本发明目的所述配合物的分子式为：Pt(NH₃)(A)Cl₂，其化学结构通式为：

式中取代基A为：3-胺-2，2，5，5-四甲基-吡咯啉-1-氧自由基或4-胺-2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧自由基。

取代基A＝3-胺-2，2，5，5-四甲基-吡咯啉-1-氧自由基时，所述配合物的分子式为：Pt(NH₃)(C₈H₁₇N₂O)Cl₂，所述配合物的分子量：440.24，所述配合物的中文化学名称为：二氯一氨(3-胺-2，2，5，5-四甲基-吡咯啉-1-氧自由基)铂(II)，所述配合物的英文化学名称为：Cis-Dichloroammine(3-amino-2，2，5，5-tetramethylpyrroline-1-oxyl)Platinum(II)，其化学结构式为：