[发明专利]有7－(7－氨甲基－5－氮杂螺[2,4]庚烷)取代基的新喹啉羧酸衍生物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及具有优良抗菌活性的新氟喹诺酮和萘啶酮甲酸衍生物及其制备方法；涉及含有它们的抗菌剂和饲料添加剂，更具体讲，本发明涉及式(I)的新氟喹诺酮和萘啶酮甲酸衍生物，其在喹诺酮核7-位上有(7-氨甲基-5-氮杂螺[2，4]庚烷)取代基，其与已知对革兰氏阳性菌的活性较弱的喹诺酮抗菌药物相比，其具有优越的抗菌活性和广谱抗菌活性。

式(I)化合物以及其药用可接受的酯、酰胺、水合物、异构体或它们的药用可接受的非毒性盐及其与药用可接受的载体相结合。其中：

A代表CH、CF、CCl、COCH₃、CCH₃或N

Z代表H、卤素、NH₂、CH₃；

R₁代表C₁-C₃-烷基、FCH₂CH₂-、环丙基、氟环丙基或可被卤素单取代至三取代的苯基，或者A和R₁一起代表具有C-O-CH₂-CH(CH₃)-结构的桥；

Y代表H，有或无羟基、卤素或氨基取代的C₁-C₆-烷基，或5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊-4-烯基甲基、或烷基酰氧甲基；

R₂、R₃可以是相同的，也可以是不同的，各自代表H，C₁-C₆-烷基，氨基保护基等，这些氨基保护基有：甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、取代或未取代苯甲酰基、对甲苯磺酰基、甲氧或乙氧或叔丁氧或异丁氧或三氯乙氧羰基、取代或未取代苄氧羰基，烷基酰氧甲基、取代或未取代苄基、三苯甲基、四氢呋喃基、5-甲基-2-氧代-1，3-氧杂环戊-4-烯甲基、α-氨基烷基酰基。

本发明还涉及如上定义的式(I)化合物的制备方法，和含有式(I)化合物作为活性成分的抗菌组合物。

本发明进行了广泛的研究，通过向喹啉环的7-位引入各种取代的吡烷基，并测定所形成化合物的药理活性，来开发新的氨甲基化合物，它们对广谱致病菌株显示强的抗菌活性。结果我们鉴定了如上所述的通式(I)的喹诺酮化合物，其中在喹诺酮的7-位引入了7-氨甲基-5-氮杂螺[2，4]庚烷基，能满足这样的目的，从而完成了本发明。

本发明的目的之一是提供如上所定义的式(I)的新喹诺酮羧酸衍生物，它对广谱的致病菌包括革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌株显示强的抗菌活性。

本发明的另一目的是提供的新喹啉(1，8-二氮杂萘)羧酸衍生物的制备方法。

本发明的再一目的是提供了包括新的式(I)喹啉(1，8-二氮杂萘)羧酸衍生物作为活性成分的抗菌组合物。

上述描绘了本发明的一些最相关的目的，这些目的仅构成对本发明的最相关特征和应用说明。通过以不同方式实施本公开的发明或在公开范围内进行修改，可取得许多其他有利的结果。因此，从发明的公开内容以及权利要求中定义的范围推论，可得到本发明的其他目的及更透彻的理解。

本发明涉及的式(I)化合物，在式(I)化合物的吡咯烷部分中，其中取代氨甲基的碳原子是不对称碳原子，因此可以R或S或R和S混合的形式存在，本发明包括所有这些异构体和混合物。

本发明的式(I)化合物可形成药学上可接受的非毒性盐。这些盐包括与无机酸如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸等的盐，与有机酸如乙酸、三氟乙酸、柠檬酸、马来酸、草酸、琥珀酸、苯甲酸、酒石酸、富马酸、扁桃酸、抗坏血酸或苹果酸盐，以及象丙氨酸、天冬氨酸、赖氨酸等氨基酸盐或与磺酸如甲磺酸、对甲苯磺酸等的盐。也可按常规转化方法制备它们的碱金属盐、碱土金属盐、银盐、钡盐等。

本发明的式(I)化合物的酯类不仅包括取代或未取代的脂肪酯，尤其1～6个碳原子，如甲酯等低烷基酯，而且也包括通过体内的化学水解或酶水解，至少能部分转化为式(I)化合物的酯类，如乙酰氧甲酯，新戊酰氧甲酯、乙氧甲酰氧乙酯、胆碱酯、氨基乙酯(如：二甲氨乙酯或1-哌嗪基乙酯)、5-2，3-二氢化茚基酯、2-苯并[c]呋喃酮基酯和羟烷基酯(如：2-羟乙酯或2，3-二羟丙酯)、5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊-4-烯甲基酯。

本发明的式(I)化合物也可以溶剂化物(如水合物)的形式存在，因此，这些溶剂化物也包括在本发明的化合物之内。