[发明专利]治疗肥胖症、糖尿病及相关疾病的药物

说明书

技术领域

本发明是关于治疗肥胖症及其相关疾病的药物，如治疗高胰岛素症，高血糖症，高血压症，心血管疾病，肌肉萎缩症及不育症等疾病的药物。尤其是，本发明涉及采用特定的基因打靶技术及组织蛋白酶的基因产物来治疗肥胖症及非胰岛素依赖型糖尿病。

背景技术

肥胖症是西方国家最严重的营养紊乱疾病。在中年人中，估计占30％到50％的人患有此病。一般来说，当人体重量超过正常体重的20％则被认为患有肥胖症。严重的肥胖症是一种需要长期治疗来减轻并保持体重的慢性疾病，并且这种疾病正在影响越来越多的人。

肥胖症是由于含有肥胖细胞或是脂肪细胞的多余的脂肪组织在皮肤，腹部，骨骼肌肉，血管周围以及乳腺周围堆积而引起。70公斤的正常人的脂肪组织里大约含有15公斤的脂肪。

脂肪细胞由类纤维原细胞发展而成，无论是在正常的哺乳类的发展还是在不同的病理环境中进行，当肌肉营养失调时，肌肉细胞死亡的地方慢慢的被脂肪过多的连接组织代替。脂肪细胞的分化始于一种特殊酶的产生，接着是小脂肪颗粒的积累，这些小脂肪颗粒相互结合，直到细胞被极大的扩张，只有很薄的一圈细胞质围绕在一大块脂质周围。参见SUL(1989)CURR.OPIN.CELL BIOL.1：1116-1121。

脂肪细胞的分化受不同因素的影响。其中一种因素即为生长素，它是一种蛋白质，通常通过垂体腺分泌进入血液。但生长素并不是唯一调节脂肪细胞发展的信号分子。已被生长素刺激过的脂肪细胞的先驱(前脂肪细胞)对类胰岛素的生长剂敏感(IGF-1)，IGF-1能激发分化的肥胖细胞增殖。近来发现，LEPTIN(一种源自脂肪细胞的激素)的整合，在丘脑下部网络中能引起控制能量的组建和消耗的外围代谢路径的活性。血浆中LEPTIN的水平与脂肪的储存有关联，并且受酶的平衡的改变的影响。最初认为LEPTIN是一种抗肥胖症的基础激素，它的作用常常被抗LEPTIN的物质所干扰。AHIMA AND FLIER(2000)ANNU.REV.PHYSIOL.62：413-437。

目前最常见的治疗肥胖症的方法是“抑制食欲”疗法。抑制食欲的药物治疗是通过降低食欲或是增加已经吃饱的感觉来使体重减轻。这些疗法是通过增加血液中的复合胺或是儿茶酚胺，这两种能影响心情和胃口的大脑化学产物来达到目的。

长期采用这类药物治疗会有一些潜在的副作用。例如，两种已获FDA批准的通过影响血液中复合胺的释放和再吸收来抑制食欲的药物(FENFLURAMINE及DEXFENFLURAMINE)已从市场上消失。通过影响儿茶酚胺的水平来进行治疗的药物如PHENTERMINE，DIETHYLPROPION，MAZINDOL能引起失眠，神经质和兴奋等的综合症。关于采用SIBUTRAMINE来进行治疗的基本副作用是使血压上升和脉搏加快，该副作用通常很轻微，但对患有高血压，心脏病，不规则心跳，以及有中风史的人来说则不宜使用。

肥胖症使发生心血管疾病、糖尿病、中风、肌肉营养失调以及不育症的危险性增高。特别是肥胖症能逐渐在连续的阶段下发展成II型糖尿病。临床上，这些阶段可分为：一般性的葡萄糖耐受性，削弱了的葡萄糖耐受性，高胰岛素的糖尿病，低胰岛素的糖尿病。这种对葡萄糖储存的逐步削弱伴随着基本血糖的增高。

一般说来，糖尿病主要有两种：胰岛素依赖型(I型)和非胰岛素依赖型(II型)。I型糖尿病也叫幼年发作糖尿病，通常是在人的幼年时代突然发病，相反，II型糖尿病，也叫成年发作糖尿病，一般是在40岁后逐步形成。

多肽型的胰岛素激素主要对肌肉、肝脏和脂肪组织细胞起作用，它刺激肝糖、脂肪和蛋白质的合成，同时抑制这些代谢能源的衰减。此外，胰岛素刺激大部分细胞对葡萄糖的吸收，但对大脑和肝脏细胞特别例外。与之起相反作用的胰高血糖素一起，胰岛素维持着人体内血糖的适当水平。

在糖尿病人中，胰岛素不是分泌得不够就是对靶细胞的刺激作用不够。结果，血糖水平升高导致尿中血糖升高，这为检测该种疾病提供了方便的临床诊断。尽管血糖水平如此高，细胞却由于胰岛素刺激葡萄糖进入细胞的作用被削弱而“饥饿”。甘油三酯的水解，脂肪酸的氧化，葡萄糖生成，以及酮体的形成，这一切的加速，将导致血液量的减少，并最终危及生命状况。

I型糖尿病是由于胰岛素缺乏，胰腺缺乏引起的胰岛素不足或是产生有缺陷的β细胞引起。这种情况是由于自体免疫反应对β细胞有选择的破坏造成。胰岛素依赖型的个体需要定期注射胰岛素来维持生命，并且要配合非常讲究的饮食控制和体育锻练。