[发明专利]用于制备环戊烷甲酰胺类化合物的中间体及其制备方法

说明书

发明领域

本发明涉及[1S-[1a，2b，3b，4a(S*)]]-4-[7-[[1-(3-氯-2-噻吩基)甲基]丙基]氨基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基]-N-乙基-2，3-二羟基环戊烷甲酰胺，即化合物I的制备方法，其中间体的制备方法，及所述中间体。

化合物I适用作心血管剂，更尤其用作抗高血压和抗局部缺血剂，用作改善局部缺血性损伤或心肌局部缺血后的心肌梗塞面积的心脏保护剂，以及用作降低血浆类脂水平、血清甘油三酸酯水平、和血浆胆甾醇水平的抗脂肪分解剂。

例如，U.S.P.5364862公开了化合物I及相关化合物用作抗高血压和抗局部缺血剂，U.S.P.5561134公开了其用作心脏保护剂和抗脂肪分解剂。相关进展

制备化合物I、其相关化合物及中间体的方法已由Spada等在1994.11.15出版的U.S.P.5364862和U.S.P.5561134中公开。

与以前公开的制备方法相比，本发明的制备方法可提高产率，纯度，中间体和最终产物的制备和/分离的容易性，并且可提供工业上更适用的反应条件和可操作性。

发明概述

本发明涉及[1S-[1a，2b，3b，4a(S*)]]-4-[7-[[1-(3-氯-2-噻吩基)甲基]丙基]氨基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基]-N-乙基-2，3-二羟基环戊烷甲酰胺，即化合物I的制备方法，其中间体的制备方法，以及所述的中间体本身。发明详述

本发明优选的实施方案说明于流程I、II、III和IV中。流程I流程II流程III

本发明的一个实施方案涉及化合物I的制备方法，该方法包括，任选地在催化剂量的无机或有机酸的存在下，使[1S-[1a，2b，3b，4a(S*)]]-4-[[3-氨基-4-[[1-[3-氯-2-噻吩基)甲基]丙基]氨基]-2-吡啶基]氨基]-N-乙基-2，3-二羟基环戊烷甲酰胺(化合物IX)，与甲脒乙酸盐，或与原甲酸酯或二甲基甲酰胺缩二甲醇反应。优选地，该反应在一种有机溶剂，或有机溶剂的混合物，水，或一种有机溶剂或几种有机溶剂与水的混合物中进行。在按照本发明方法的一个特定实施方案中，优选该反应在乙酸正丁酯中与甲脒乙酸盐进行。在按照本发明方法的另一个特定实施方案中，优选地该反应在催化剂量的无机或有机酸，优选盐酸或樟脑磺酸的存在下，与原甲酸三乙酯进行。

本发明的一个优选实施方案是涉及一种优选以其结晶形式的化合物I的制备方法，该方法包括的步骤有，由其二氢氯化物盐形成化合物IX的游离碱，然后使所述游离碱与甲脒乙酸盐反应，这些步骤是以连环方式进行的，而无需化合物IX的游离碱的中间分离和提纯。

本发明的一个更优选的实施方案是涉及一种结晶形式的化合物I的制备方法，该方法包括使化合物IX的二氢氯化物盐与甲脒乙酸盐反应，而不用首先形成化合物IX的游离碱。

本发明的另一实施方案是涉及一种所述化合物IX的制备方法，该方法包括优选在一种有机溶剂，或有机溶剂的混合物，以及一种含水无机或有机酸的存在下，水解[3aR-[3aa，4a，6a(R*)，6aa]]-6-[[3-氨基-4-[[1-[(3-氯-2-噻吩基)甲基]丙基]氨基]-2-吡啶基]氨基]-N-乙基四氢-2，2-二甲基-4H-环戊二烯并1，3-间二氧杂环戊烯-4-甲酰胺(化合物VIII)。适宜的有机溶剂的例子包括甲醇，乙醇，异丙醇，乙酸乙酯，甲苯，四氢呋喃，四氢吡喃，和二噁烷。在本发明方法的一个特定实施方案中，优选的溶剂为甲醇，或甲苯与异丙醇的混合物。在本发明方法的一特定实施方案中，将化合物VIII进行水解生成化合物IX的优选混合物为四氢呋喃和盐酸水溶液，甲醇、乙醇、或异丙醇与盐酸水溶液，或者乙酸乙酯或乙酸乙酯和异丙醇与盐酸水溶液。