[发明专利]一种从(S)－(+)－2－氟－α－甲基－[1,1'－二苯基]－4－乙酸的拆分母液制备(R)－(－)－2－氟－α－甲基－[1,1－二苯基]－4－乙酸的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种从(S)-(+)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸的拆分母液制备(R)-(-)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸的方法。进一步说是一种使(S)-(+)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸的拆分母液先经酸处理或水解转化为游离酸，再和拆分剂(光学纯的胺)反应生成非对映的盐，经结晶纯化，制得光学纯的(R)-对映体的盐，酸处理或水解转化为(R)-(-)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸的简便方法。

背景技术

2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸是一种非甾体消炎药，其作用机理是抑制环氧化酶系统，能够消炎镇痛，用于治疗风湿类疾病，目前市场上销售和临床应用的是其消旋体。

消旋体含有2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸的一对对映体，但其药理活性是不相同的。Brune，K.等(Brune，K.，et al，Experientia，1991，47，257)发现2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸的消炎活性主要来自其(S)-对映体，而(R)-对映体则缺乏显著的环氧合酶抑制活性：此外，(S)-对映体的胃肠毒性由于(R)-对映体的存在而大大加强(Wechter，W.J.，et al，Chirality，1993，5，492)。因此，关于拆分制备(S)-对映体的文章和专利不少，而(R)-对映体则作为无效化合物，通过消旋化转化为消旋体，继续用于制备(S)-对映体。但研究表明，(R)-对映体能够阻断小鼠的受伤感应，表示其有不同的止痛机理，因此(R)-(-)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸有可能作为止痛药应用(Brune，K.，et al，Experientia，1991，47，257)；而且Wechter，W. J等(Wechter，W. J.，et al，Cancer Res.，2000，60，2203)还发现(R)-(-)-2-氟-α-甲基-[1，1 ′-二苯基]-4-乙酸是一种有前途的预防和治疗前列腺癌的药物。

用化学拆分法制备(R)-(-)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸的方法报道较少，Boots公司用(R)-α-甲基苄胺作为拆分剂从2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸的消旋体制得(R)-对映体(U.S.Pat.No.5,599,969)，而关于(R)-对映体的药理研究一直在进行着，因此关于制备(R)-(-)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸的方法的研究将会越来越引起人们的重视。

发明内容

本发明的目的就是提供一种从(S)-(+)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸的拆分母液制备(R)-(-)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸的方法。系使(S)-(+)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸的拆分母液先经酸处理或水解转化为游离酸，该游离酸是(R)-对映过量的2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸，然后用(1S，2R)-苏式-1-R-取代苯基丝氨酸R¹酯作为拆分剂，其中R＝NO₂、CN、CH₃CO、R²SO₂、R²S、CF₃，R¹是C_1-8的烷基或芳基，R²是C_1-8的烷基等，使(R)-对映过量的2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸和拆分剂生成非对映的盐，经分离纯化，制得光学纯的(R)-对映体的盐，用无机酸或其水溶液将该盐转化为(R)-(-)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸。

本发明的方法是将(S)-(+)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸的拆分母液浓缩、减压蒸干溶剂，所得固体用无机酸或其水溶液酸化，调pH≤6，推荐pH为0.5～3，过滤或用非水溶性有机溶剂萃取，制得(R)-对映过量的2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸。所用无机酸可以是硫酸、盐酸、磷酸等，浓度1～10N，推荐酸化溶液为1-2N硫酸水溶液，所用萃取溶剂可以是氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙醚等，推荐溶剂为乙酸乙酯。