[发明专利]一种新的用于肽和小分子有机合成的基于连接剂的固体载体

说明书

技术领域

本发明涉及一种新的用于肽合成和组合库合成的基于连接剂的固体载体，在该固体载体上产生连接剂部分的方法和采用该载体合成肽与小分子组合库的方法，本发明的新固体载体还包括共价连接到该固体载体如聚苯乙烯上的官能化连接剂。

背景技术

固相合成的快速发展要求研制符合更新合成挑战的新的和通用载体。已良好地建立用于合成肽固体载体，现在甚至能直接在载体上合成环肽、肽酰胺、肽醛等。[(a)Barany.G.Et al，Int.J.Peptide protein Res.30，705-739，1987；(b)Fields，G.B.et al.，Int.J.Peptide proteinRes 35，161-214，1990.(C)Lloyd-Williams.P.et al.，Tetrahedron，49，11065-11133，1993(d)Wang，S S.，J Amer.Chem.Soc.95.1328，1973(e)Barlos，K.，et al.，Tetrahedron Letters，30，3947，1989(1)Beebe，X，et al.，J.Org.Chem.，60，4204，1995(g)Rink，H.，Tetrahedron Letters，28，3787，1987(h)Rapp.W.，et al.，in″Peptides 1988″Proc.20th European Peptide Symposium Jung G.andBoyer.E.(Eds.)，Walker de Gruyter，Berlin，pp 199 1989]。而且，合成有机小分子要求更通用和广泛的固体载体。在文献中报道了大量的载体具有各种与合成子结合的官能度及它们的稳定性和对合成反应剂和所用的实验条件的敏感性[(a)esapay，G.，et al.In“Peptides Chemistry，Structure and Biology，Proc.13th American Peptide Symposium”，Hodges.R.S.and Smith J.A.(Eds.).ESCOM.Leiden pp 435，1994.(b)Hermkens.P.H.H et al.Tetrahedron，52，4527，1996(c)Hermkens，P.H.H.et al，Tetrahedron，53，5643，1997(d)Brown，R.C.，J.ChemSoc.Perkin-I 3293，1998]。大部分已有的载体要求涉及强酸的从固体载体上分解出分子的激烈条件，而这些条件对该分子是有害的。而且，氨解和还原分解方法导致副反应和外消旋化，尤其在肽的情况下。另一方面，要求较温和条件的载体不能经受有机合成中所用的各种反应剂和实验条件，尤其在有机小分子的情况下。因此，研制可交叉配伍的新的通用载体是极有益的。目前流行基于在固体基质和生长分子之间引入双官能连接剂的策略来研制各种载体。其第一步包括将连接剂分子连接到固体基质上，然后在含有连接剂的固体载体上建构期望的合成支架。这允许采用期望的官能度以连接合成支架并在该固体载上取得期望的化学性质。基于这个前提，大量的基于连接剂的固体载体已被研制并在商业上利用[Oesapay，G.，et a″，in″Peptides Chemistry，Structure and Biology，Proc.13thAmerican Peptide Symposium″，Hodges，R S.and Smith J.A.(Eds.)，ESCOM，Leiden，pp 435，1994，(b)Hermkens，P.H.H.et al，Tetrahedron，52，4527，1996(c)Hermkens，P.H.H.et al，Tetrahedron，53，5643，1997(d)Brown，R.C.，J，Chem.Soc.Perkin-I，3293，1998和a)Blackburn，C.Biopolymers，peptide sciences，47，311，1998(b)Patek，M.and Lebl，M ibid 353(c)Barany，G.，et al，美国专利：5,235,0281993.(d)Barany，G.，美国专利：5,306,562，1994(e)Jensen，K.J，et al，美国专利5,917,015，1999]。