[发明专利]作为MCP－1受体拮抗剂的吲哚类衍生物

说明书

本发明涉及通过CCR2受体(也称作MCP-1受体)的拮抗作用起效的抗炎化合物，尤其导致对单核细胞化学引诱物蛋白-1(MCP-1)的抑制作用。这些化合物含有吲哚部分。本发明进一步涉及含有它们的药物组合物、其制备方法、其制备中所用的中间体和其作为治疗剂的应用。

MCP-1是促炎蛋白的趋化因子家族的一员，其介导白细胞趋化性和激活作用。MCP-1是C-C趋化因子，其是最有效和选择性T细胞和单核细胞的化学引诱物和公认激活剂的一种。MCP-1与许多炎性疾病的病理生理学有关，包括类风湿关节炎、肾小球肾炎、肺纤维化、再狭窄(国际专利申请WO94/09128)、牙槽炎(Jones等，1992，J.Immunol.，149，2147)和哮喘。认为MCP-1在其病理学中发挥一定作用的其它疾病领域是动脉粥样硬化(例如Koch等，1992，J Clin.Invest.，90，772-779)、牛皮癣(Deleuran等，1996，J.Dermatological Science，13，.228-236)、皮肤的延迟型过敏反应、炎性肠病(Grimm等，1996，J Leukocyte Biol.，59，.804-812)、多发性硬化和脑创伤(Berman等，1996，J.Immunol.，156，.3017-3023)。MCP-1抑制剂也可以有效治疗中风、再灌注损伤、局部缺血、心肌梗塞和移植排异。

MCP-1通过CCR2受体起作用。MCP-2和MCP-3也可以，至少部分，通过这种受体起作用。所以在本说明书中，当引用″MCP-1的抑制或拮抗作用″或″MCP-1介导的效应″时，这包括当MCP-2和/或MCP-3通过CCR2受体起作用时MCP-2和/或MCP-3介导的效应的抑制或拮抗。

申请人发现一类含有吲哚部分的化合物，其具有抗MCP-1的有效抑制活性。国际专利申请，公开号WO99/07351公开了一类具有MCP-1抑制作用的吲哚类化合物。这篇申请基于特定取代的5-羟基吲哚类化合物是MCP-1抑制剂的惊奇发现，此类化合物在效价和/或血液水平和/或生物利用度和/或溶解度方面具有意外和有益的特性。

所以，本发明提供式(I)的化合物或其药学可接受盐或前药：(I)其中：

R¹是氢、卤素、甲基、乙基或甲氧基；

R²是氢、卤素、甲基、乙基或甲氧基；

R³是卤素、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、烷氧基、三氟甲基、硝基、氰基、三氟甲氧基、C(O)R⁷，或S(O)_nR⁷，其中n是0、1或2且R⁷是烷基；

R⁴是卤素、三氟甲基、甲硫基，甲氧基、三氟甲氧基或低级烷基、低级链烯基或低级炔基；

R⁵是氢、卤素、氰基、低级烷基、低级链烯基或低级炔基或COR8

其中R⁸是低级烷基；

R⁶是氢、卤素、低级烷基、低级链烯基、低级炔基或COR9

其中R⁹是低级烷基；

条件是当R¹是氢、卤素或甲氧基，R²是氢、卤素、甲基、乙基或甲氧基，R⁵和R⁶同时为氢，和R³或R⁴之一是氯、氟或三氟甲基时，则R³或R⁴的另一个不是卤素或三氟甲基。

在本说明书中术语″烷基″包括直链和支链烷基，但对于个别烷基例如″丙基″仅仅具体指直链形式。同样地，术语″链烯基″和″炔基″是指直链或支链不饱和部分。除非另外说明，烷基适合含有1-10碳原子，优选1-6碳原子并最优选1-4个碳原子。链烯基和炔基适合含有2-10个碳原子，优选2-6碳原子和最优选2-4碳原子。前缀″低级″是指至多6个并优选至多4个碳原子。术语″卤素″是指氟、氯、溴和碘。

优选R¹是氢或卤素，例如氯或氟并最优选氢。

优选R²是氢或卤素，例如氯或氟并最优选氢。

R³的适当实例包括卤素如氯，硝基或烷氧基如甲氧基。

在一种实施方式中，R³是三氟甲基且R⁴是甲硫基、甲氧基、三氟甲氧基、烷基(特别是甲基)或炔基(特别是乙炔基)。