[发明专利]新的药物联合形式

说明书

发明背景

1.发明领域

本发明描述了新的治疗方法，该方法可以迅速缓解多种神经系统疾病，其包括将去甲肾上腺素重摄取抑制剂、优选选择性的去甲肾上腺素重摄取抑制剂、首选瑞波西汀和抗毒蕈碱剂、优选托特罗定联合给药。具体地讲，该联合形式用于治疗失禁。

2.技术描述

在20世纪60年代初出现的三环抗抑郁药对神经精神病的治疗提供了重要改进。随着三环类药物的出现，以前诊断为预后不良的反应性抑郁和内因性抑郁已经成了可以控制的疾病，并且大大减少了患者和整个社会的花费。

早期的三环化合物是突触间隙释放的所有儿茶酚胺的重摄取抑制剂，因此导致多巴胺(DA)、去甲肾上腺素(NA)和血清素(5-羟色胺＝5-HT)作用的延长和增强。缺乏选择性还会引起不利的副作用，特别是对乙酰胆碱(特别是毒蕈碱成分)和组胺介导的神经传递。

由于这些不希望的药效学活性，认知损伤、镇静、泌尿道和胃肠道紊乱以及眼内压的增加成了这些化合物临床应用的限制因素，并且经常需要中断治疗。最使人担心的是该组药物的心脏毒性和致惊厥活性。

最近出现了选择性的血清素重摄取抑制剂(SSRI)，其优点是副作用较少而效力没有损失。

氟西汀是该类抑制剂的一个例子，其取得了巨大的商业成功。

提出的另一种用于治疗抑郁的化合物是选择性的去甲肾上腺素重摄取抑制剂。低于正常水平的去甲肾上腺素与各种症状有关，包括在生活中缺乏活力、欲望和兴趣。因此，正常的去甲肾上腺素水平是保持动力和奖赏能力所必需的。这些神经递质从神经元的末端转移通过一个小的间隙(即，突触间隙)然后结合到第二个神经元表面的受体分子上。该结合引起细胞内的改变，从而引发或激活突触后神经元的反应或改变。失活主要通过将神经递质转运回突触后神经元(即重摄取)来发生。去甲肾上腺素能神经传递的异常会导致由各种症状、包括在生活中缺乏活力、欲望和兴趣引起的各种类型的抑郁、精神、行为和神经病学病症。参见，R.J.Baldessarini，精神病学病症：抑郁和躁狂的药物和治疗”，Goodman和Gilman’s The Pharmacological Basisof Therapeutics，McGraw-Hill，NY，NY，432-439页(1996)。

去甲肾上腺素重摄取抑制剂(选择性和非选择性的)的例子包括但不仅限于：坦达明(CAS 42408-80-0；US 3904617：US 4118394)、吡喃达明(CAS 42408-79-7；US 3995052)、苯嘧吲哚(CAS 37751-39-6；US 3891644；US 3957819；US 3976645)、氟洛克生(US 4880801)、氯他拉明(CAS 70384-91-7；US 4201783)、他舒普仑(CAS 21489-203)、他洛普仑(CAS 7182-51-6)、prindamine、诺米芬辛(US 3577424)、维洛沙秦(US 3712890)、托莫西汀(US 4314081)、度洛西汀(US5023269)、文拉法辛(US 4535186)、米那普仑(US 4478836)和瑞波西汀(US 4229449)。

托莫西汀，(R)-(-)-N-甲基-3-(2-甲基苯氧基)-3-苯基丙基胺公开于美国专利号4,314,081。瑞波西汀，2-[α-(2-乙氧基)苯氧基苄基]吗啉公开于美国专利号4,229,449。瑞波西汀包括外消旋体以及(-)(R，R)和(+)(S，S)对映体。该产品还可由如下商标确定：VESTRA、PROLIFT、NOREBOX和ERDONAX。度洛西汀，N-甲基-3-(1-萘基氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺公开于美国专利号4,956,388。它通常以盐酸盐和(+)对映体的形式给药。文拉法辛等同于美国专利号4,761,501中的化合物A。米那普仑，N，N-二乙基-2-氨基甲基-1-苯基环丙烷甲酰胺公开于美国专利号4,478,836。为了完整，将上述这些文献引入本文作为参考。

抗毒蕈碱剂可用于治疗尿失禁。抗毒蕈碱剂的例子包括但不仅限于：托特罗定、丙哌维林、奥昔布宁、曲司氯铵、达非那新、temiverine、异丙托溴铵。