[发明专利]二肽腈组织蛋白酶K抑制剂

说明书

本发明涉及半胱氨酸蛋白酶抑制剂，特别是涉及二肽腈组织蛋白酶K抑制剂和它们用于治疗或预防与组织蛋白酶K相关的疾病或医疗状况的药物用途。

组织蛋白酶K是溶酶体半胱氨酸组织蛋白酶家族中的一种，例如组织蛋白酶B、K、L和S，其与各种疾病有关，包括炎症、类风湿性关节炎、骨关节炎、骨质疏松症、肿瘤(特别是肿瘤侵入和肿瘤转移)、冠状疾病、动脉粥样硬化(包括动脉粥样硬化性血小板破裂和去稳定作用)、自身免疫病、呼吸疾病、传染性疾病和免疫学介导的疾病(包括移植排异)。

我们的共同未决国际专利申请WO 99/24460描述了作为半胱氨酸组织蛋白酶抑制剂的二肽腈和其在治疗半胱氨酸组织蛋白酶依赖的疾病或医疗状况中的用途。已制备新的二肽腈化合物作为组织蛋白酶K的抑制剂，而所述化合物也具有用于药物应用的所需性质。

按照本发明，提供了式I的化合物或其可药用盐或酯其中，R₁和R₂彼此独立地为H或C₁-C₇低级烷基，或R₁和R₂和与其相连的碳原子一起形成C₃-C₈环烷基环，和Het为取代或未取代的含氮杂环取代基，条件是Het不是4-吡咯-1-基。

Het取代基可位于苯基环的2位或3位，当然，优选为4位。

在本发明中，“含氮杂环”是指包含至少1个氮原子，2-10个碳原子，优选3-7个碳原子，最优选4或5个碳原子，并选择性地包含选自O、S或优选N的一个或多个其它杂原子的杂环体系。

Het可包含不饱和杂环，如芳族含氮杂环；当然，优选包含饱和的含氮杂环。特别优选的饱和含氮杂环为哌嗪基，优选哌嗪-1-基，或哌啶基，优选哌啶-4-基。

Het可被一个或多个取代基取代，例如，被至多5个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、氨基、硝基、取代或未取代的C₁-C₄烷基(例如被下述基团取代的烷基：羟基、烷氧基、氨基、取代或未取代的的烷氨基、取代或未取代的二烷氨基、芳基或杂环基)、C₁-C₄烷氧基。

优选Het在氮原子处被取代，最优选在氮原子处被单取代。

Het的优选取代基为C₁-C₇低级烷基、C₁-C₇低级烷氧基-C₁-C₇低级烷基、C₅-C₁₀芳基-C₁-C₇低级烷基或C₃-C₈环烷基。

R₁和R₂作为C₁-C₇低级烷基优选相同，例如，甲基，或者R₁和R₂与和其相连的碳原子一起形成C₃-C₈环烷基环，例如环丙基环。最优选R₁和R₂均为H。

因此，在本发明特别优选的实施方案中，提供了式II的化合物或其可药用盐或酯其中，X为CH或N，和R为H、C₁-C₇低级烷基、C₁-C₇低级烷氧基-C₁-C₇低级烷基、C₅-C₁₀芳基-C₁-C₇低级烷基或C₃-C₈环烷基。

因此，R作为C₁-C₇低级烷基的具体实例为甲基、乙基、正丙基或异丙基。

R作为C₁-C₇低级烷氧基-C₁-C₇低级烷基的具体实例为甲氧基乙基。

R作为C₅-C₁₀芳基C₁-C₇低级烷基的具体实例为苄基。

R作为C₃-C₈环烷基的具体实例为环戊基。

式II的具体化合物实例为：