[发明专利][2,8－二(三氟甲基)－4－喹啉基]－2－吡啶基甲酮、甲氟喹中间体的改进的单釜合成

说明书

发明领域

本发明涉及制备[2，8-二(三氟甲基)-4-喹啉基]-2-吡啶基甲酮的改进的方法，所说的[2，8-二(三氟甲基)-4-喹啉基]-2-吡啶基甲酮如下结构式1所示，它是一种重要的药物中间体，尤其是，用于制备如下结构式2所示的抗疟药甲氟喹的重要中间体。

发明背景

疟疾是主要传染疾病中排在急性呼吸传染和肺结核之后的第三位。每年约二百五十万人因疟疾而死亡，90％发生在非洲，主要由恶性疟原虫引起。5岁以下的儿童受到疟疾的侵害。每12秒疟疾便会使一名儿童致死。人环境的改变，例如道路建设、采矿、森林采伐以及新农业和灌溉计划产生了新的繁殖地并由此造成疟疾的传播。疟疾在曾被一度灭绝的地区再度出现，如韩国、中亚国家。

疟疾的广泛传播流行和耐药恶性疟原虫的出现增强了高效抗疟剂甲氟喹的重要性。恶性疟原虫对氯喹啉(一种最老、最便宜和最常用的药物)的耐药性在1960首先被检测出。磺胺邻二甲氧嘧啶/乙胺嘧啶(氯喹啉的主要代替品)的抗性在东南亚和南美广泛传播。据建议应当采用联合用药来减缓耐药性的延续。从而出现了甲氟喹作为在这些联合用药中的重要药物。制备甲氟喹中的一个重要中间体是式(1)的甲酮。

在现有技术中，甲酮(1)可通过各种途径来制备，所有这些途径都存在如下列举的一种或多种不足：

甲酮最早是通过将2-吡啶基锂(由2-溴吡啶与正丁基锂原位(insitu)制备)与2，8-二(三氟甲基)-喹啉-4-羧酸来制备(Ohnmacht.C.J.，Patei，A.R.和Lutz，R.E.，J.Med.Chem.14，p926，1971)。除了昂贵之外，大规模地使用丁基锂总存在着火和爆炸的危险。

作为此方法的变化，使用2-吡啶基溴化镁替代2-吡啶基锂来用于合成[Hichmann，E.，Oeser，H.G.和Moebius，L.US 4327215，1982]。有机镁络合物也具有着火和爆炸的危险。

Hickmann，E.Oeser，H.G.和Moebius，L.US 4327215，1982中教导的另一种方法是用4-氰基-2，8二(三氟甲基)-喹啉-4-羧酸来代替2，8-二(三氟甲基)-喹啉-4-羧酸。式1的甲酮仅以中等程度的产率的获得。[Nagesheswar Y.V.D.，Meshram H.M.，Prasad A.R.Hashim S.R.和SatturP.B.R.印度IN 170919(1992)]。此方法仍使用有机金属试剂，这种试剂在用量增加时具有着火和爆炸的危险。

在另一个方法中，通过将4-锂-2，8-二(三氟甲基)-喹啉[由4-溴-2，8-二(三氟甲基)-喹啉和正丁基锂原位制备]与2-氰基吡啶反应获得结构式1的甲酮[Haenni，R.和Kuendig，W.Ger Offen DE 3709891(1987)]。但所获得的有机锂中间体是危险的。

作为前述途径[Haenni，R.和Kuendig，W.Ger Offen DE 3709891(1987)]的一种改进，使用2，8-二(三氟甲基)-喹啉基溴化镁[由4-溴/碘-2，8-二(三氟甲基)-喹啉和镁原位制备]代替4-锂衍生物[Nagesheswar Y.V.D.，Meshram H.M.，Prasad A.R.Hashim S.R.和Sattur P.B.R.印度IN170919(1992)]。此方法的缺点包括有机镁中间体的危险性和低产率。

在另一种中，式(6)的4-溴-2，8-二(三氟甲基)-喹啉在浓NaOH、DMF和叔丁基氯化铵的存在下与2-吡啶基乙腈(4)于常温氮气气氛条件下反应，得到式(5)的α，2-吡啶基-2，8-二(三氟甲基)-4-喹啉乙腈[Hichmann，E.和Oeser，H.G.，US 4429130(1984)]。第二步中，通过用过氧化氢在乙酸中氧化将式(5)的乙腈转变成式(1)的甲酮。此方法的缺陷是(1)第一步在碱和二甲基甲酰胺的存在下进行，而第二步氧化在乙酸介质中进行，(2)二甲基甲酰胺(DMF)与氧化步骤中使用的过氧化氢不相容[Hichmann，E.，Oeser，H.G.，US 4429130(1984)]，由此迫使必需得分离式5的中间体乙腈。