[发明专利]盐酸氨基葡萄糖药物组合物

说明书

本发明涉及一种治疗骨关节炎的药物组合物，该组合物的活性成分为盐酸氨基葡萄糖。

背景技术

骨性关节炎也称骨关节病、老年性关节病、肥大性关节病等，是关节软骨蛋白合成异常而导致的关节退行性变化的结果，临床可产生关节疼痛、活动受限和关节畸形等症状。可以累及全身所有关节，如膝关节、髋关节、脊椎、肩、手、腕关节和踝关节。一般认为软骨的退行性变可能自20岁后期即已经开始，在40岁组人群中约有90％于X线片上可见软骨退变的迹象，老年尤为突出，因此，骨性关节炎是影响老年人活动的最常见病因，骨性关节炎在女性人群中的发病率远高于男性人群，且与职业有密切关系，Lawrence的调查显示，煤矿工人的骨性关节炎发生率比码头工人高，码头工人又比办公室职员高。膝关节的运动损伤占全身各部位的首位，其中，因长期专项训练所致的膝关节骨性关节炎及其早期变化髌骨软化和髌骨关节软骨软化症)就占了所有膝关节运动损伤的40％。

骨关节炎发生的最早期病理基础是关节软骨的改变，即由于关节软骨合成蛋白多糖减少，软骨基质中的蛋白多糖的含量下降，蛋白多糖聚合成大分子的能力下降，丢失增加。目前，治疗骨性关节炎有药物疗法、手术疗法、理疗、体疗和其他辅助治疗等。其中，以药物疗法应用最多。一般常用的药物疗法是非甾体抗炎药，虽然此类药对于减轻症状是有效的，但是它并非针对骨性关节炎病因的药物。非甾体抗炎类药物的作用机理主要是通过抑制环氧化酶来达到消炎、镇痛作用的，然而，非甾体抗炎类药物同时还抑制了胃肠道中前列腺素的生物合成，而这些前列腺素对胃粘膜有保护作用。因此使用非甾体抗炎药时往往产生胃肠道副作用，尤其是长期使用就可能产生胃肠道的的出血和溃疡。氨基葡萄糖是一种天然的氨基单糖，是一种具有生理活性的物质，可以刺激软骨细胞产生有正常多聚体结构的蛋白多糖和胶原，是合成关节内蛋白多糖的必需物质，同时，氨基葡萄糖可以抑制损伤软骨的酶如胶原酶和磷脂酶A₂，并且可以防止损伤细胞的超氧化物自由基的产生，同时，它并不抑制前列腺素的生物合成，因此，氨基葡萄糖可以阻断骨性关节炎的病理过程，防止疾病进展，改善关节活动，缓解疼痛，并且无明显的副作用。而非甾体抗炎药仅缓解症状，对骨关节炎的进程无阻断作用，有些药物如吲哚美辛因其具有促进关节破坏和干扰关节修复的作用甚至会加速骨关节炎的进程。更有趣的是，停药后，氨基葡萄糖的作用仍可持续数月，而非甾体抗炎药停药后则立即反弹。早在1956年瑞典Stockholm Karolinska研究所的研究人员发现体外加入盐酸氨基葡萄糖至关节组织中可以明显增加硫酸软骨素、氨基葡萄糖糖原(GAG)的合成。此后，波恩大学药理研究所和美国Illinois大学药理研究所的研究人员也重现了上述实验结果，均证明体外加入盐酸氨基葡萄糖至关节组织中可以明显增加氨基葡萄糖糖原(GAG)的合成约170％。在早期研究的基础上，科学家们意识到可以通过口服或注射氨基葡萄糖以刺激关节中氨基葡萄糖糖原(GAG)和蛋白糖原(PG)的合成，继而治疗骨性关节炎。有研究证明氨基葡萄糖与非甾体抗炎药如双氯灭痛、消炎痛、炎痛喜康合用可以增加非甾体抗炎药抗角叉菜胶引起的渗出的作用达2-2.7倍。US36883706和CH525861专利申请了硫酸氨基葡萄糖制备专利，并以胶囊剂上市。从1980年至1994年，先后研究了2500例骨性关节炎患者，充分证明了氨基葡萄糖在治疗骨性关节炎时的有效性。每日服用1500mg氨基葡萄糖，4-6周后80％以上的患者疼痛减轻、恢复加速、关节功能部分或完全恢复。因而，氨基葡萄糖作为一种药物在欧洲数个国家得到许可，并且由于副作用低，被推荐为长期治疗的优先选用药物。对于硫酸氨基葡萄糖，起效的部分仅为氨基葡萄糖，硫酸氨基葡萄糖与盐酸氨基葡萄糖应有一致的治疗作用。但是，硫酸氨基葡萄糖作为一种药物存在有许多缺点，如硫酸氨基葡萄糖高度引湿、其氨基极易氧化变色，因此硫酸氨基葡萄糖的制剂要求较高，如片剂需包衣、装于安瓿中、胶囊剂应对胶囊壳进行密封处理、并要求避湿和氧气。盐酸氨基葡萄糖中含游离氨基葡萄糖的比例高于硫酸氨基葡萄糖(前者238mg中游离氨基葡萄糖含量与后者250mg相当)，为了增加硫酸氨基葡萄糖的吸湿稳定性，在硫酸氨基葡萄糖的制剂中加入了等摩尔的氯化钠，这样，在314mg硫酸氨基葡萄糖中的氨基葡萄糖的量与238mg盐酸氨基葡萄糖中氨基葡萄糖的量相当。盐酸氨基葡萄糖与硫酸氨基葡萄糖相比，也存在不稳定问题，在室温放置一定时间，会出现降解，降解主要发生在溶液状态下，尤其是在碱性条件下很快变色，形成糠醛类物质。盐酸氨基葡萄糖也有一定的引湿性，流动性较差，在做制剂时操作难度大，在装填胶囊时，装量差异较大，影响产品的质量和保质期，但在程度上略逊于硫酸氨基葡萄糖。