[发明专利]5－苯甲酰基－3－甲基－2－吲哚酮的制备工艺

说明书

技术领域

本发明涉及一种5-苯甲酰基-3-甲基-2-吲哚酮的制备工艺。

技术背景

5-(4-或7-)苯甲酰基-2-吲哚酮具有抗炎活性(Austrain A1 339294)，同时它还是制备具有抗炎，降低胆固醇水平及抑制血小板聚集等的药物活性的2-氨基-3-(5-或6-)苯甲酰基苯乙酸、酯和盐类化合物的关键中间体(J.Med.Chem.25，(4)：446-451，1982；US 4,126,635等)。

尤其是5-苯甲酰基-2-吲哚酮还是制备芳基丙酸类药物酮基布洛芬(Ketoprofen)的重要中间体。酮基布洛芬具有镇痛、抗炎及解热作用，临床疗效优于布洛芬且副作用较小，因而得到广泛应用(Chem.Pharm.Bull.34(6)：2618-2623，1986.)。在合成它的路线中，通过5-苯甲酰基-2-吲哚酮来制备酮基布洛芬的方法最具有工业价值。然而由于存在着合成5-苯甲酰基-2-吲哚酮的问题，致使酮基布洛芬的工业生产一直没得到很好的解决(EP834732)。因而，找到一个制备5-苯甲酰基-3-甲基-2-吲哚酮的合适方法对于生产酮基布洛芬显然有重要意义。

人们对4-和7-苯甲酰基-2-吲哚酮的合成多有报道(BE 837154；J.Med.Chem.27(11)：1379-1388，1984；J.Heterocycle.Chem.17：1663-1664，1980.等)是因为它不经过2-吲哚酮这一中间体(US 3,975,531)。可是5-苯甲酰基-2-吲哚酮的制备不得不经过3-甲基-2-吲哚酮这一步骤。而3-甲基-2-吲哚酮的原有的制备路线面临着原料不易得到、成本较高、分离纯化较复杂、产率较低等缺点(J.Chem.Perkin.Trans.12：2305-2308，1986；TL.30：715-718，1989；Synthesis.10：871-878，1991等。)，因而很少有合成5-苯甲酰基-3-甲基-2-吲哚酮的报道，关于它的物性数据更是缺乏。Citterio等人从易得的原料2-氯丙酰氯出发来合成，经过烦琐的后处理，最后真空蒸馏得到收率为62％的3-甲基-2-吲哚酮(US4,845,281)。陈芬儿等对此条件进行过重复，未能得到环化的产物(华西药学杂志，10(4)：212-214，1995)。Kondo Hisao等以2-氯丙酰氯为起始原料，经过合成3-甲基-2-吲哚酮再与苯甲酰氯反应生成5-苯甲酰基-3-甲基-2-吲哚酮(JP97-111236)，但这一制备过程存在着反应温度较高、反应物易结焦、产率不高、操作困难等缺点，因而实用价值不高。显然这样的反应条件缺乏工业价值。

因此，找到一个操作简便，条件温和，产率良好的具有工业生产价值的合成5-苯甲酰基-3-甲基-2-吲哚酮的方法是制备上述有用化合物的关键。

发明内容

本发明目的是提供一种5-苯甲酰基-3-甲基-2-吲哚酮的制备工艺。

化合物5-苯甲酰基-3-甲基-2-吲哚酮的合成包括两个过程：(一).2-氯丙酰基苯胺(2)的合成。(二).由2-氯丙酰基苯胺(2)制备3-甲基-2-吲哚酮，然后不经分离合成化合物5-苯甲酰基-3-甲基-2-吲哚酮(1)。

在过程(一)中，所需的反应原料为苯胺和2-氯丙酰氯，加入的苯胺是过量的，这样就不必加入另外的缚酸剂，过量的苯胺可以方便的回收。通常2-氯丙酰氯和苯胺的摩尔比是1∶1.1-3，反应是在室温下进行的。为避免反应过热，在加入2-氯丙酰氯时用冰水冷却。反应所用的有机溶剂可以是乙醚、氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、二氧六环等，反应结束蒸除溶剂，2-氯丙酰基苯胺可很快地结晶析出，产率为80-90％。产物不需要进一步的重结晶，即可用于下步反应。