[发明专利]用于核医学的氨基膦酸化合物及其制备方法

说明书

1、技术领域

本发明属于有机化学合成领域，具体涉及一种用于核医学的氨基膦酸化合物的制备方法。

2、背景技术

由于人类生存环境的污染与破坏以及人口的老龄化，恶性肿瘤的发病率及死亡率在逐年上升，已为世人所关注。据世界卫生组织报告，目前全球每年新发癌症病例数有1000万，死亡660万。在未来25年内将有3亿癌症新病例，并将有1亿例死亡。骨转移癌的发生率很高，约为原发性骨肿瘤的35-40倍。几乎任何器官的恶性肿瘤都可以发生骨转移。尸检证实，50％的癌症患者伴有骨转移，其中乳腺癌、肺癌、前列腺癌的骨转移率高达70-85％。骨肿瘤除其致命性特点外，骨疼痛、病理性骨折等也给病人造成很大痛苦，因此，探索用放射性药物尽早诊治骨肿瘤，提高患者生活质量是很有意义的。

放射性药物常以放射性金属与有机配体形成配合物的形式存在，配体结构常常决定药物的性质。已有骨肿瘤药物如¹⁵³Sm-乙二胺四甲撑膦酸、^186，188Re-1-羟基亚乙基二膦酸、^99mTc-亚甲基二膦酸的配体有待进一步优化改进以提高相应药物的治疗效果。

采用常规方法制备的用于核医学的氨基膦酸化合物，反应条件要求苛刻，产率低。

3、发明内容

本发明的目的是提供一种氨基膦酸化合物及其制备方法。本发明的用于核医学的氨基膦酸化合物可以与放射性核素Tc、Re、Sm制成放射性肿瘤治疗药物。

采用本发明的方法制备用于核医学的氨基膦酸化合物，制备过程操作简单，反应条件易于达到，产率高。

本发明的用于核医学的氨基膦酸化合物，具有以下以下通式(I)：

式中n＝0-3，R为HOCH₂-或PO₃H₂-。

利用胺、甲醛和亚磷酸在酸性介质中反应制备氨基膦酸化合物。制备的化学反应方程式如下：

本发明的氨基膦酸化合物制备方法包括如下反应步骤：

a.在装有回流设备、搅拌设备和恒压进样器的在反应容器中加

  入胺和亚磷酸；

b.控制反应混合物温度在40℃-50℃条件下，向反应容器中滴加

  浓酸；

c.反应混合物加热到80℃-90℃，滴加甲醛，控制反应混合物

  温度在60℃-100℃；然后继续反应1-8小时；

d.冷却、放置、用水沉淀出反应产物，或用无水乙醇沉淀出反应

  产物；

e.反应产物用水和无水乙醇洗涤纯化。

反应中所需的亚磷酸可用三氯化磷和水作用生成，亚磷酸也可由市场直接购买，胺、酸、甲醛可由市场直接购买。

本发明的氨基膦酸化合物制备方法中：

胺为羟乙基乙二胺、三乙烯四胺。

亚磷酸(或甲醛)与羟乙基乙二胺的物质的量比为3-8，优选比例为5；

亚磷酸(或甲醛)与三乙烯四胺的物质的量比为6-12，优选比例为9；

酸为盐酸、氢碘酸、氢溴酸，酸与羟乙基乙二胺的物质的量比为3-9，优选为盐酸，物质的量比为4；

酸与三乙烯四胺的物质的量比为6-12，优选为盐酸，物质的量比为6；

反应温度为60-100℃，优选为80℃；

反应时间为1-8h，优选反应时间为4h。

本发明中的符号说明：

Re：代表元素铼，有或无放射性的所有同位素。

^186，188Re：代表原子量为186或188铼放射性核素。

HEDTMP：代表2-N-羟乙基乙二胺三亚甲基膦酸或其盐。

TTHMP：代表三乙烯四胺六(亚甲基膦酸)或其盐。

制备好的氨基膦酸化合物可以直接使用。如果需要保存一段时间，也可加入碱制备成相应的盐。碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氨气、氢氧化钙等或它们的水溶液，生成相应的盐分别为钠盐、钾盐、铵盐、钙盐。氨基膦酸化合物制成盐后，稳定性有所改善，溶解度明显提高，更适于保存和使用。

4、实施例

实施例1

HEDTMP的合成方法