[发明专利]新型嘧啶－4－酮化合物、其制备方法和含有它们的药物组合物

说明书

本发明涉及新型嘧啶-4-酮化合物、其制备方法和含有它们的药物组合物。

本发明还涉及将其用作联用的α₂/5-HT_2c配体。

1，2，3，3a，4，9b-六氢色烯并[3，4-c]吡咯化合物已经根据其血清素激活拮抗剂特性描述在专利申请EP691342中且根据其D₃多巴胺能配体特性描述在专利申请EP 887 350中。

皮质缘样(corticolimbic)结构在控制精神疾病中功能改变的过程中起主要作用。特别地，目前认识到单胺能传导障碍与那些不同疾病的病因学极为相关。例如，就抑郁症而言，在前皮质、海马和伏核中单胺能活性降低。

在不同类型的涉及调节机制的单胺类的自身受体和异型受体中，已经发现α₂-AR(自身受体)和5-HT_2c受体具有主要的重要性。这两种受体亚型通过抑制多巴胺能和肾上腺素能传导而起同向作用。一方面，由去甲肾上腺素能神经元上的α₂-AR(自身受体)受体发挥反向控制(J.Pharmacol.Exp.Ther.，1994，270，958)；而另一方面，α₂-AR受体和5-HT_2c异型受体对多巴胺能和去甲肾上腺素能传导发挥抑制性控制作用(Neuropharmacology，1997，36，609，J.Psychopharmacol.2000，14(2)，114-138)。

在过去已经证实了与那些受体亚型中的一种或另一种结合的化合物治疗许多病理情况的潜能。

例如，已经研究了α₂-AR拮抗剂化合物在治疗认知障碍(J.Pharmacol.，1992，6，376)、帕金森病(CNS Drugs，1998，10，189)、精神分裂症(Science 1999，286，105-107)、抑郁症(J.Psychopharmacol.1996，10 Suppl.3，35-42)、性欲失调和性功能障碍(J.Pharmacol.，1997，11，72)方面的有益作用。同样，已经证实了5-HT_2c受体配体在治疗性功能障碍(J.Pharmacol.，同上)和帕金森病(Drug News Perspect.，1999，12，477)以及焦虑(Br.J.Pharmacol.，1996，117，427)、抑郁症(Pharmacol.Biochem.Behav.1988，29，819-820)、冲动性疾病(Biol.Psych.1993，33，3-14)、食欲紊乱(British J.Pharmacol.1998，123，1707-1715)、睡眠失调(Neuropharmacology 1994，33(3/4)，467-471)和精神分裂症(Neurosci.Lett.，1996，181，65)中的应用。

具有双向α₂-AR和5-HT_2c拮抗剂特性的化合物非常适于临床医师通过给予单一化合物而获得加强的作用、同时改善耐受性的要求。此外，该类化合物比给予两种不同化合物具有明显的优势。

本发明的化合物具有新颖结构而赋与其双向α₂/5-HT_2c拮抗剂特性，由此可用于治疗抑郁症、冲动性行为紊乱、焦虑、精神分裂症、帕金森病、认知障碍、性欲失调、性功能障碍、食欲紊乱和睡眠失调。

更具体地说，本发明涉及通式(I)的化合物、其对映体和非对映异构体及其与药物上可接受的酸或碱加成的盐：

其中：

R₁、R₂、R₃和R₄可以相同或不同，它们各自代表氢原子、卤原子或选自直链或支链(C₁-C₆)烷基、直链或支链(C₁-C₆)烷氧基、直链或支链(C₁-C₆)多卤烷基、羟基、氰基、硝基和氨基的基团；

或R₁和R₂、R₂和R₃或R₃和R₄与连接它们的碳原子一起形成可以取代或不被取代的苯环或可以取代或不被取代的杂芳环；

X代表氧原子或亚甲基；