[发明专利]有机药物与倍他环糊精衍生物配合物及其制备方法

说明书

所属技术领域

本发明涉及一种有机药物与倍他环糊精衍生物配合物及其制备方法。

背景技术

药物在水中溶解度在X％数量级以下时，药物制剂的开发及生物利用度将受到限制和影响，而在药典、基本药物名录中难溶、不溶于水的大约占三分之一强，增加其水中溶解度以提高药效意义重大。利用倍他环糊精(β-CD)或其衍生物与药物的配合作用增加药物的水溶性，是经多年和广泛研究的方法。但β-CD本身的低溶解度限制了它的应用，特别是β-CD经静脉注射，可引起血中尿素氮增加，经肾小管吸收时，因其水溶性低会结晶出来，造成组织坏死现象。因此特别是以羟丙基倍他环糊精(HP-β-CD)为代表的β-CD的衍生物以安全剂量大、与血液相溶性好、不改变药效、增加药物的水溶性、稳定性等特点，可用于制备静脉注射、口服等各种剂型，因而被认为是比较有前途的药物载体材料。

总结多年来的文献制备方法的特点大致是：1、采用较高浓度的HP-β-CD水溶液(如＞40％)，利用基于CmC临界胶束浓度的增溶作用，溶解难溶的药物；2、采用机械的搅拌、超声破碎等方法使固体药物高度分散以加速其溶解；3、采用适宜的酸、碱表面活性剂、潜溶剂助溶和增加稳定性；4、通过结晶、共沉淀法从饱和溶液中析出沉淀，再进行喷雾干燥或冷冻干燥；5、工艺周期长，须在洁净或较低温度下数十小时或数日处理药物。2000年进行临床试验的依曲康唑注射液是第一个进入临床试验的依曲康唑-羟丙基倍他环糊精包合复合物静脉输注液体制剂，但在其配方中使用了相当量的酸和潜溶剂等以增加制剂的稳定性，它的药物与羟丙基倍他环糊精的质量比为1∶40。波谱学杂志第17卷第3期2000年六月报道的氟哌酸-羟丙基倍他环糊精固体包合物的制备及其性质的研究一文，就是采用较高浓度的HP-β-CD水溶液，采用机械搅拌，在洁净或较低温度下数十小时或数日处理药物，利用共沉淀法，再通过干燥制得氟哌酸-羟丙基倍他环糊精固体粉末状包合物。

上述方法制备的包合物，在一定程度上提高了药物的溶解性，但该固体粉末状包合物加水溶解时常不能全部溶解，或溶液再加水稀释时析出不溶物，其特点是对稀释和再溶解的不稳定、不可逆。究其原因，是组成的不稳定性，该固体粉末是一种包合复合物，而没有形成超分子化学意义上的组成稳定的配位化合物。

发明内容

本发明的目的就是要提供一种有机药物与倍他环糊精衍生物配合物及其制备方法，该方法制备的配合物组成稳定，是超分子化学意义上的配位化合物，该制品极易或易溶于水，溶解速度快，具有无限稀释稳定性。

本发明的方法是按照分子间相互作用的原理，以羟丙基倍他环糊精(HP-β-CD)为代表的β-CD的衍生物为主体，以有机药物分子或其它有机分子为客体，以在水存在下为必要条件，经过识别和组装，生成稳定的弱键(非键)结合的配位化合物(或称配合物、超分子化合物)，有机药物与倍他环糊精衍生物形成稳定的、易溶于水的配合物，其二者分子比或质量比具有一个临界值，其临界值是通过单元试验或制备饱和溶液的方法来确定的。

本发明工艺周期短，一般只需3～4小时，具体流程如下：在洁净环境下，密闭反应器中，

①此步药物溶液等可分别超滤除菌，脱色脱热原。

②此步可将干燥的疏松体在反应器中粉碎为所需粒度的多孔颗粒或粉末。

该产品具有多种用途：

1、可通过转溶制备溶液或冻干粉、块；

2、加入有关辅料制备各种片剂、颗粒剂、胶囊、糖浆等口服、腔道药剂；

3、制成粉雾化吸入药剂；

4、制成滴眼，滴鼻，含漱，气雾，直肠，冲、洗的药用溶液；

5、制成用于人以外的畜、禽、农作物、植物的病虫防治和激素，营养添加物等；

6、用于化工，如酶制剂、催化剂等其他有关用途。

具体实施方式：

本发明以药典、基本药物名录中各类代表药物50余例，与羟丙基、羟乙基、磺烷基、乙醚基、甲基、乙基的β-CD取代物制备配合物为例，说明该方法的普遍适用和有效性。

1、抗疟药：倍半萜内酯类青蒿素及其衍生物

青蒿素(Artemisinin)，青蒿琥酯(Artesunate)，蒿乙醚(Artemoter)等。

临界值：分子比3～9。

2、大环内酯类抗生素

红霉素(Erythromycin)，麦迪霉素(Medicamycin)，罗红霉素(Roxithromycin)，阿齐霉素(Azithromycin)，甲红霉素(Clarithromycin)等。