[发明专利]一种以顺丙烯膦酸为原料合成磷霉素的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种以顺丙烯膦酸为原料进行催化环氧化反应合成磷霉素的方法。

背景技术

磷霉素合成中顺丙烯膦酸的环氧化是一步关键反应，目前国内外均使用钨酸盐作为催化剂，通常是使用钨酸钠(Na₂WO₄·2H₂O)(见：USP 4,222,970 1980；CN 1060470，1991；中国医药工业杂志22(9)，391-4，1991，等)。.该种催化剂催化活性高，能够使顺丙烯膦酸在较低的温度下即可完全实现环氧化。但该反应一般是在乙醇及约30％水的溶剂中进行，而钨酸钠在含有多量乙醇的溶剂体系中溶解度小，因此会随产物而结晶析出，使最后的磷霉素产品中的钨含量大大超标；钨是一种非人体必需的重金属元素，因此即使是微量的钨对于人体也是有害的。也有使用其它催化剂进行该环氧化反应，如使用钛的四异丙氧基络合物(iso-PrO)₄Ti为催化剂，以金属过氧化物(如BaO₂)和过(二)硫酸铵((NH₄)₂S₂O₈)为氧化剂(见：JP 78 05，120，1978；JP 78 05，121，1978)，由于催化剂和氧化剂的价格高，使用也不方便，所以未得到工业应用。

发明内容

本发明的目的是寻找一种在磷霉素合成中新的催化剂代替钨酸盐进行顺丙烯膦酸的环氧化。这种催化剂必须能够使用过氧化氢为氧化剂并达到与钨酸盐同样的催化效果，更重要的是能够减少催化剂在产品磷霉素中的残留量，最大限度的减少残留重金属的毒副作用。

本发明的目的和任务是通过如下技术方案实现的：

一种以顺丙烯膦酸为原料合成磷霉素的方法：以顺丙烯膦酸为原料，乙醇、乙醇—水或水为溶剂，在催化剂和过氧化氢存在的条件下进行顺丙烯膦酸环氧化反应，其特征在于使用可溶性钼酸盐作为催化剂。

所述的钼酸盐一般为钠盐(Na₂MoO₄·2H₂O)或铵盐(NH₄)₆Mo₇O₂₄·4H₂O)。

所述的顺丙烯膦酸∶钼酸盐＝1∶0.01-0.1的比例(重量比)，其优选比例是1∶0.03-0.06。

本发明所述的方法按如下步骤进行：

(1)将顺丙烯膦酸按g/V＝1∶3～5的比例溶于乙醇或乙醇—水或水溶剂中，在20～30℃下缓缓滴加右旋α-苯乙胺，调节PH＝5.5-6.0；

(2)按顺丙烯膦酸∶钼酸盐＝1∶0.01-0.1的比例(重量比)称取钼酸盐，搅拌下将其加入到步骤(1)制成的溶液中；

(3)将步骤(2)的混合物升温至40--45℃，缓慢滴加浓度为30％-35％的过氧化氢，控制反应液温度不要超过60℃，顺丙烯膦酸与所加的过氧化氢的摩尔比为1∶1.1～1.3；

(4)在55--65℃继续反应1--2小时，反应结束，如果使用醇做溶剂，可放置冰箱在-5℃保持12-24小时，抽滤，用适量的乙醇冲洗，干燥；如果以水为溶剂，可真空除去60-70％水，再加入适量的乙醇，溶解，然后放置冰箱在-5℃保持12-24小时，抽滤，用适量的乙醇冲洗，干燥，即得(-)-磷霉素-(+)-α-苯乙胺盐；

(5)按照NaOH∶H₂O＝1∶2的重量比配制NaOH溶液，再按(-)-磷霉素-(+)-α-苯乙胺盐∶NaOH溶液＝9∶8的重量比，在10-15℃搅拌下将(-)-磷霉素-(+)-α-苯乙胺盐溶入NaOH溶液进行游离分层，上层即为(+)-α-苯乙胺，下层即为(-)-磷霉素二钠盐水溶液；

(6)将步骤(5)制备的(-)-磷霉素二钠盐水溶液在有效搅拌下缓缓加入到50℃的8倍体积(V/g)量的乙醇中，析出白色晶体，抽滤，用乙醇冲洗，干燥，即得(-)-磷霉素二钠盐，为最终产品。