[发明专利]新的苯并[b]吡喃并[3,2－h]吖啶－7－酮化合物、它们的制备方法和含有它们的药物组合物

说明书

本发明涉及新的苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-7-酮化合物、它们的制备方法和含有它们的药物组合物。

本发明化合物是山油柑碱的衍生物，山油柑碱在实验模型中已被证实具有抗肿瘤性质(J.Pharm.Sci.(药物科学杂志)，1966，55(8)，758-768)。不过，尽管具有相当广泛的活性谱，但山油柑碱的效力低，活性有限。而且，该化合物的溶解度低，这限制了它的生物利用度以及它在通过静脉内途径给药的药物组合物中的用途。

已对该分子已经进行了各种改进，例如J.Med.Chem.(医药化学杂志)，1996，39，4762-4766或EP 1 042 326所述的那些，以便显著提高产物的效力、抗肿瘤功效和溶解度。尽管如此，抗癌治疗要求时常开发新的抗肿瘤剂，目的在于获得同时具有更多活性和更好耐受性的药物。更具体地说，实体肿瘤构成抗癌化学疗法的主要问题，因为它们对现有化合物具有固有的和/或获得的抵抗性。而且，发现对于某些细胞系显示高活性的某些化合物对于其它细胞系是无活性的或者甚至是毒性的。因此首要的是获得最普遍表现强大细胞毒活性的化合物，目的是获得针对全体肿瘤障碍的最有效的治疗，以及具有有限的副作用和最长的可取的作用时间。

除了本发明化合物是新颖的以外，它们还具有惊人的体外与体内活性，超过迄今所观察到的结果。由本申请人所发现的化合物因此具有抗肿瘤性质，这使它们尤其可用于治疗癌症，尤其是实体肿瘤。

更具体地说，本发明涉及式(I)化合物：其中：·X和Y可以是相同或不同的，彼此独立地代表选自下述的基团：  -氢和卤原子，  -巯基、氰基、硝基、直链或支链(C₁-C₆)烷基、直链或支链(C₁-C₆)   三卤代烷基和直链或支链三卤代-(C₁-C₆)烷基-羰基氨基，  -式-ORa、-NRaRb、-NRa-C(O)-T₁、-O-C(O)-T₁、-O-T₂-NRaRb、   -O-T₂-ORa、-NRa-T₂-NRaRb、-NRa-T₂-ORa和-NRa-T₂-CO₂Ra   基团，其中：  ^*Ra代表选自氢原子和直链或支链(C₁-C₆)烷基、芳基和芳基   -(C₁-C₆)烷基的基团，其中的烷基部分是直链或支链的，  ^*Rb代表选自氢原子和直链或支链(C₁-C₆)烷基、芳基和芳基   -(C₁-C₆)烷基的基团，其中的烷基部分是直链或支链的，   或者   Ra+Rb以及携带它们的氮原子一起构成单环的5-或6-元杂环，   可选地在环系内含有选自氧和氮的第二杂原子，   ^*T₁代表选自直链或支链(C₁-C₆)烷基、直链或支链(C₂-C₆)链烯

基、芳基、芳基-(C₁-C₆)烷基(其中的烷基部分是直链或支链

的)和被选自-ORa和-NRaRb的基团取代的直链或支链(C₁-C₆)