[发明专利]生物降解性微囊型超声造影剂及制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种微囊型超声造影剂。

本发明还涉及一种上述造影剂的制备方法。

背景技术

超声诊断技术是利用超声波在人体组织界面发生的反射和散射信号强弱差异来传递生物内部信息，从而以达到诊断目的的技术。由于超声诊断具有安全、适应面广、直观、可反复检查、对软组织鉴别力强、灵活性强及价廉等优点，因此已成为当代医学图像诊断中的首选技术，并已在现代诊断技术中占有极为重要的地位，常规B超检查已经成为对大多数占位性病变的一种有效的诊断手段。然而由于有些病变组织的声学特性与正常组织并无明显的差异，加上仪器灵敏度和医生判别能力的限制，所以很容易发生误诊或漏诊。因此，十分需要通过引入某种媒质，来增强病变部位与正常组织超声图像间的对比度，从而提高超声诊断的正确性、精确度和灵敏度。这种能通过口服、注射或灌注等途径送入人体被测定的部位、且能通过借助某种物理或化学原理改变该部位的超声传播特性、使之产生特征超声图像，从而增大病变组织与正常组织之间、运动部分与静止部分之间对比度的媒质就称为超声造影剂。

采用超声造影剂来增大血流图像亮度、以更好地区分生理结构的作用早已在临床得到了证实，其中尤以正在突起的非线性超声诊断方法与造影剂的关系更为密切。气泡型造影剂对超声信号的回波中，不仅含有与探头发射相同的基频信号，而且有其谐波信号，其中尤以二次谐频最强。因此当采用宽频带探头、且在接收机中心频率为发射频率两倍时，即可获得二次谐频的声像图。采用谐频信号的好处是：(1)由于软组织不产生谐频信号，当使用造影剂时就可以增大血流与周围组织间的对比度；(2)用造影剂可以削弱由于周围组织运动而造成的噪音干扰，从而确保能在能量多普勒和常规多普勒两种成像方式中检出慢速血流。在采用造影剂后，具有超卓灵敏度的能量多普勒成像法，还可以显现出人体深部器官的微血管血流状态。

回波型造影剂是造影剂中最为重要的一种，其主要基本原理是利用造影剂的微泡结构在超声下产生谐波，从而达到增强谐波强度的目的。可应用于心血管及肝脏系统的超声诊断，有时也用于子宫、输卵管、腮腺等部位的诊断。

理想的回波型超声造影剂的基本要求是：

(1)为满足探查过程的需要，应含有或在进入人体后能够产生有足够存留时间和回波强度的微气泡。

(2)对人体组织器官不产生异常血流动力学效应、血管栓塞或毒副作用。最理想的造影剂是由可被人体吸收且有益于健康的材料制成。

(3)经静脉注射能通过肺微血管循环，进人全身动脉系统，不造成肺栓塞。

目前临床采用的回波造影剂主要有以下几类：

(1)双氧水：即过氧化氢。在进入人体后，可在过氧化氢酶作用下分解成水与氧气微泡，使微泡进入区与不可进入区的声像图呈现鲜明的对比。已用于肝脏、子宫、输卵管、直肠、腮腺与口腔部位的超声诊断。

(2)二氧化碳微泡：注入人体后，可使肝实质回声增强，而肿瘤回声依旧，用以识别肿瘤病灶。

(3)Echovist和Levovist：德国Schering公司生产，由半乳糖结晶粉末和20％半乳糖稀释剂构成，其造影的基础是半乳糖分子中夹入的微气泡，直径在2～8μm之间，小于超声诊断常用频段的波长。在血管造影中，由于泡内气体与周围血液声阻抗的巨大差异，使微气泡成为强散射体，在共振状态下其效应更强，因而获得大大增强的多普勒回波信息。

(4)Echo Gen：美国Souns医药公司生产，室温下为液体，体温时为气体。不仅能增强多普勒图像的颜色，而且能增大多普勒信号的幅度，因此可以在缺血时看到血流灌注和缺血区，并可增强灰阶。

(5)Albunex：美国分子生物系统公司(Molecular Biosystems In.)生产，已于1994年被FDA批准用于临床，系白蛋白与气体微泡的结合物。注入外周静脉，且进入心脏后可增强多普勒信号。

(6)高分子微泡：以聚氰基丙烯酸丁酯、聚丙烯酰胺、天然蛋白、明胶、多糖等为包裹材料的气体粒子；但是有的因材料太硬、需要在较高的发射频率时才能获得理想的散射强度。有的可以持续显影一定时间，但粒径太大，经静脉注射后将会造成毛细血管阻塞。有的材料在体内难以降解或降解很慢、将会长期滞留在体内。

以上这些超声造影剂虽然各具特点，但它们存在的共同缺点是形成气泡的存留时间短、谐波增强倍数小，因此在临床诊断时常需多次使用显影剂并使用较多量的显影剂，不仅给临床应用造成了麻烦，而且增加了诊断的费用。因此至今还没有满意的超声造影剂可供临床应用，研究新的功效更好、存活期更长的超声造影剂成为超声造影研究的热点。