[发明专利]PDE4或PDE3/4抑制剂和组胺受体拮抗剂的药物组合物

说明书

技术领域

本发明涉及用于治疗呼吸疾病的药学活性物质的组合。

本发明组合中使用的物质是公知的PDE4和PDE 3/4抑制剂类的活性化合物和组胺受体拮抗剂类的活性化合物。

背景技术

在国际申请WO03/000289中，公开了一种含有PDE4抑制剂和H1-受体拮抗剂的组合物，以及上述组合物在制备治疗呼吸疾病的药物上的应用。

发明内容

哮喘是常见的呼吸道炎性疾病，每年占去诊所就医的1-3％，并有500,000人住院治疗，并且是美国儿科住院人数最多的一种疾病。在美国，每年有超过5000个儿童和成人死于哮喘发作(William E.S.；Goodmann Gilmann A.：《治疗的药理学基础》第9版，第152页和第659-682页，(The pharmacological Basis of Therapeutics，9^thEdition，pp.152 & 659-682)，Mc Graw Hill出版，纽约，1996年)。

哮喘不再被简单的视为一种可逆性气道梗阻。它反而应当被主要视为一种造成支气管功能亢进和支气管痉挛后果的炎性疾病。变态反应原特异性免疫球蛋白E(IgE)通过Fc受体与肥大细胞连接。IgE是一种由免疫球蛋白分子的木瓜蛋白酶消化得到的片断，并含有大多数的抗原决定簇。当变态反应原与IgE相接触时，肥大细胞被激活，并释放出大量的炎症介质，其中包括颗粒物如组胺、蛋白酶、肝素和肿瘤坏死因子(TNF)；多种类脂膜衍生的分子，如前列腺素、白三烯和血小板活化因子(PAF)；以及很多细胞素，如白细胞介素(IL)-1、3、4、5、6和8以及化学增活素。多种对气道炎症有一种以上潜在作用的介质被释放出来。

作为血管舒张的结果，使得血管通透性和对粒细胞的内皮粘着性增加，从而进一步导致了炎性细胞如淋巴细胞、嗜酸性细胞和巨噬细胞从血液循环流入到组织中。这样反过来导致了炎性作用更强的介质的释放(Rao A.R.等人，《当代平喘药设计透视》，药学杂志2000年第55卷第7期，第475-482页(Recent Perspectives in the designof antiasthmatic agent，Pharmazie，55，7，475-482，2000))。

由此，可以理解，只对换单个介质有效的药物不可能单独的、令人满意的治疗疾病。由于哮喘是影响人类的一种主要疾病，所以需要开发出可以影响多种介质的药物。

因此，本发明的目的是制备可以满足以下条件的有效的呼吸道治疗剂：

-能同时对几种炎症介质产生理想的作用

-显著的支气管舒张和扩张作用

-良好的口服利用度

-副作用微小

-对于长期治疗有良好的适应性

-对支气管高反应性有理想的作用

现在发现，PDE4或PDE3/4抑制剂和组胺受体拮抗剂的组合应用能显著的满足上述条件。

因此，本发明涉及PDE4或PDE3/4抑制剂和组胺受体拮抗剂在治疗呼吸疾病上的组合应用。

“PDE4抑制剂”的表述是指一种选择性的磷酸二酯酶抑制剂，与其它公知类型的磷酸二酯酶如1型、2型、3型、5型等相比，其优选抑制4型磷酸二酯酶，因为该化合物对于4型磷酸二酯酶有更低的IC₅₀(更为有效)，如其中抑制PDE4的IC₅₀与抑制其它公知的磷酸二酯酶如1型、2型、3型、5型等的IC₅₀相比要低约10倍。

类似地，“PDE3/4抑制剂”的表述进行定义。确定磷酸二酯酶抑制剂的活性和选择性对于本领域技术人员来说是公知的。关于这一点在以下方法中被提到，例如，由Thompson等人(Adv Cycl Nucl Res 10：69-92，1979)、Giembycz等人(Br J Pharmacol 118：1945-1958，1996)描述的方法以及Amersham Pharmacia Biotech的磷酸二酯酶闪烁迫近分析法。

“组胺受体拮抗剂“的表述是指H1-受体拮抗剂，特别是被称为第二代的H1-受体拮抗剂(Mutschler，Arzneimittelwirkungen，第8版第456-461页，2001年)。