[其他]6，6亚乙基-15，16亚甲基-3氧代-17a-4孕烯-21，17羟内酯，它的生产方法以及含有它的药剂

说明书

叙述了化学通式为Ⅰ的６，６亚乙基－１５，１６亚甲基－３氧代－１７ａ－４孕烯－２１，１７羰内酯。其中是碳碳单键或碳碳双键　Ｒ₁是一个氢原子或甲基　Ｒ₂是甲基或乙基该化合物不仅具有强的孕激素作用，而且还有抗醛固酮的作用。

本发明涉及化学通式为Ⅰ的6，6-亚乙基-15，16-亚甲基3-氧代-17α-4-孕烯-21，17-羰内酯，它的生产方法以及含有所述化合物的药剂。

化学通式为Ⅰ的新化合物，除了具有高的对抗醛固酮的作用外，还具有强的激素作用。抗醛固酮作用和孕激素作用的结合在已知的合成乙炔-去甲睾丸酮或羟孕酮系列中从未被发现过，仅在天然的孕激素黄体酮中才有所发现。由于新的化合物具有黄体酮样的功能特征，所以在把它作为避孕药应用时，不会出现如血压上升和水肿这样的付作用。

当人们把在6位中的亚乙基换成6β，7β亚甲基时得到一个化合物，它同时显示了抗醛固酮作用和孕激素作用，但是孕激素作用不是那么明显（德国专利公开3022337）。

通式Ⅰ的新化合物在抗醛固酮试验中显示了比螺旋内酯甾酮强五倍的作用。

在测定孕激素作用的Clauberg改进试验中，本发明的化合物在皮下使用后以0.03mg的量显示阳性结果。

在大鼠和小鼠的授孕试验中，为了得到一个阳性的效果，所需最小量为0.1mg。

通式Ⅰ的化合物可以在制剂中单独地或与雌激素组合用于避孕。根据本发明，这些新的化合物特别适合于有避孕愿望但又有血压升高可能的妇女。血压有可能升高是由于一些危险因素的存在，如年龄较大、体重过重或吸烟。由于该物质具有与天然黄体酮可比拟的特征，它使用于没有危险因素的妇女时，相对于已知的制剂来说，也提高了主观舒适感和耐受性。

在避孕制剂中，本发明化合物的剂量以每天0.5至5mg为佳。

在避孕制剂中，孕激素和雌激素的有效成份最好同时口服应用，每天剂量最好一次给药。

雌激素要以相当于0.03至0.05mg乙炔雌二醇的量给予。

通式Ⅰ的新化合物也可以投入到制剂中用于治疗妇科失调，由于该化合物的良好效能，特别适合于治疗经前期病痛，如头痛，抑郁性情绪恶劣、水潴留和乳房痛。在治疗经前期病痛时每日剂量约为1至20mg。

以新化合物为主的药剂是用已知方法制备的，即把该有效物质，或与雌激素的组合物，与药典中规定的常用惰性材料，稀释剂，需要的话还有矫味剂等制成所需的应用形式。

较好的口服应用是片剂、糖衣丸、胶囊、丸、悬浮液或溶液。

非肠道使用时，特别以油溶液为适合，例如芝麻油、蓖麻油和棉籽油溶液。为了提高溶解度，可以加入助溶剂，例如苯甲酸苄酯或者苯甲醇。

本发明通式Ⅰ的6，6-亚乙基-15，16-亚甲基-3-氧代-17α-4-孕烯-21，17-羰内酯

（Ⅰ）

式中，表示碳碳单键或碳碳双键

R₁是一个氢原子或一个甲基

R₂是一个甲基或乙基和

的制备方法是在通式Ⅱ的15，16-亚甲基-3-氧代-17α-4-孕烯-21，17-羰内酯中加一个仲胺，在回流沸点下转化为相应的3，5-二烯-3-胺，3，5-二烯-3-胺在含甲醛溶剂中，在室温下转化为相应的4-烯-3-酮-6-羟甲基化合物，该4-烯-3-酮-6-羟甲基化合物转化为相应的6，6-亚乙基化合物是通过在室温下在二噁烷中用酸水解，并在室温下用二甲基氧化锍甲基化物将生成的6-亚甲基化合物甲基化，或者通过在室温下用一个在6位上具有取代基-CH₂-O-X的化合物引入一个离去基团X，并在生成6，6-亚乙基化合物时用二甲基氧化锍甲基化物对X-O进行再水解，需要时可紧接着用化学或微生物脱氢方法将△¹-双键引入6，6-亚乙基化合物中，