[其他]制备具有药物作用的透明质酸组份及含该组份的药物的方法

说明书

获得透明质酸的两种可供药用的组份。第一种组份的分子量在５０，０００至１００，０００之间，其可用于创伤愈合。第二种组份的分子量在５００，０００至７３０，０００之间，可用于眼球内和关节腔内注射。透明质酸组份还可用作为眼药的载体，能提供与角膜上皮相容的配方，且可提高这些药物在体内的作用。

本发明是关于透明质酸的特殊分子量组分（以下称为“HA”），它有治疗作用，且应用时不发炎。

本发明的HA组份之一能用于促进创口愈合，而另一种HA组份能用于眼球内代替球内液，或用于治疗受伤骨关节内注射。HA组份还被发现能作为眼科药物的载体提供适合于角膜上皮的配方并提高眼科药物的作用。

透明质酸是天然存在的异多酶体，含有D-葡萄糖及N-乙酰-D-葡萄糖胺的改性残余物。HA是高分子量的线性聚合物，通常分子量约高达800万至1300万，存在于细胞膜（cell coats）、脊椎动物的结缔组织的细胞外基质、关节的滑囊液、眼球内液、人脐带组织及雄鸡的鸡冠中。

以前关于HA用途的研究包括在巴拉士（Balazs）的工作中，美国专利号4，141，973，指出HA组份可用于代替眼球内液以及有其他治疗应用。该专利是指向于平均分子量大于750，000的，最好是大于1，200，000的HA组份。Balazs特别指出平均分子量低于750，000的HA组份由于它的发炎作用而没有治疗用途。Balazs弃去了那些低分子量的HA组份。结果使得从源组织取得的有效HA总量的约90%被抛弃了，结果只用上了有效HA的一小部分（约10%）。

与Balazs所指出的相反，本申请人发现低分子量的HA组份确有有用的药物作用。这样，按照本发明，从各种来源取得的HA约可利用80%，特别是，本申请人发现了HA的一种组份可用于刺激创口愈合，而另一种HA组份则可用于眼内注射以代替眼球内液以及治疗受伤关节时用作关节内注射。

图1示本发明人鉴别出的透明质酸的各种组份。

如上所述，以前关于HA的研究，例如Balazs的专利，是指向于利用平均分子量大于750，000的高分子组成。本申请人分离并特别鉴定了HA的二种新组份，一种具有低分子量而另一种具有中等度平均分子量，它们被认为基本纯净，因为它们纯度高而且没有发炎作用。这些HA的新组份可以从各种含有能萃取出透明质酸的结缔组织制得。本发明特定的组份，可按分子筛滤技术辨明分离出来。

本申请人分离出的第一种组份称为海拉斯汀（HYALASTINE），具有平均分子量约50，000到约100，000。这种HYALASTINE组份被肯定能适合于兽用及人用治疗，因为它有创口愈合作用。本申请人分离得到的第二种组份称为海勒克汀（HYALECTIN），具有平均分子量约500，000到约730，000。这种HYALECTIN组份适用于眼科手术作为眼球内液的代用品，以及作兽用及人用治疗关节的外伤性和变性疾病。HYALASTINE可皮内注射给药，或局部涂敷以愈合创口。另一方面HYALECTIN则适合作眼球及关节内注射。

本申请人曾对各种HA组份做过详细研究，采用比以往远为精确的方法，特别确定了治疗上有用的HA组份及炎性和无用的HA组份。作为这些研究结果，本申请人确定并研究了HA组份的两个特性，即：细胞动迁作用（cellmobilization）和内生粘滞性（intrinsicviscosity）。动物的创口愈合过程受细胞动迁作用所促进，特别是成纤维细胞的动迁作用。另一方面，细胞动迁作用或增生作用（即有丝分裂）在眼球内手术时却应被避免。这在作视网膜剥离的矫正手术中特别确实，因为，在视网膜剥离中愈合速度增加会引起有害影响。

内生粘滞性在决定利用HA组份时也是应考虑的重要因素。具有高度内生粘滞性的组份用于外科，治疗外伤性和变性关节疾病，以及用于替代眼球内液。另一方面，当组份被用作促进创口愈合的药物时，则高粘滞性是不受欢迎的特性。事实上，用作创口愈合的组份应具有低粘滞性，以便在实际应用中使用更方便。

本申请人鉴别的HYALASTINE组份已被确定具有良好的动迁性或细胞增生作用和低粘滞性诸特点。因而HYALASTINE具有适于作创口愈合材料的必需的特点。这些特点使因而HYALSTINE不宜用于眼球内或关节内注射治疗。